Physiologie et pharmacologie du courant K+ transitoire sortant des myocytes atriaux humains

par Sophie Tessier

Thèse de doctorat en Pharmacologie

Sous la direction de Jean-Jacques Mercadier.

Le président du jury était Alain Berdeaux.

Le jury était composé de Alain Berdeaux, Hervé Le Marec, Jacques Barhanin, Stéphane Hatem, Alain Coulombe.

Les rapporteurs étaient Hervé Le Marec, Jacques Barhanin.


  • Résumé

    De nombreuses pathologies cardiaques entraînent des altérations de la structure et du fonctionnement du myocarde auriculaire qui favorisent la survenue du plus fréquent des troubles du rythme, la fibrillation auriculaire. Ces altérations sont liées à des modifications de l'activité électrique et sont principalement marquées par la diminution de la durée du potentiel d'action. Dans les myocytes atriaux humains, le courant K+ transitoire Ito, constitué d'une composante It qui s'inactive rapidement et d'une composante Isus qui s'inactive lentement, contrôle la durée du potentiel d'action et son rôle dans le raccourcissement du potentiel d'action au cours des pathologies auriculaires est bien établi. Les travaux présentés dans ce mémoire ont porté sur l'étude des mécanismes qui contrôlent l'activation et l'inactivation du courant Ito des myocytes d'oreillettes humaines saines et pathologiques. Nous montrons : (1) qu'un antiarythmique de classe III, le bertosamil, induit l'accélération de l'inactivation lente d'Isus en agissant sur un site interne du canal. Ce nouveau mécanisme pourrait avoir des effets de type antiarythmique originaux à l'étage auriculaire. (2) que les canaux transportant Ito sont couplés aux Ca2+/calmoduline kinases dont l'activité a été modulée par différents outils pharmacologiques ou en modifiant la concentration intracellulaire de calcium. L'expression de ces kinases est augmentée au cours de la fibrillation auriculaire et pourrait participer au ralentissement de la vitesse d'inactivation d'Ito. (3) qu'en réponse à des différents modes de stimulation de la cellule, le courant Ito change progressivement et de façon persistante ses caractéristiques d'inactivation et d'activation. Ce processus d'inactivation cumulée pourrait constituer un mécanisme de mémoire électrique du cœur.

  • Titre traduit

    Physiology and pharmacology of the transient outward K+ current in human atrial


  • Résumé

    A number of cardiac diseases lead to alterations of structure and function of atrial myocardium, which favor the development of the atrial fibrillation, the most common chronic arrhythmia. These alterations are associated with a significant shortening of bath effective refractory period and action potential duration which loses its plateau phase. In human atrial myocytes, the plateau phase is determined by the balance between the inward L­ type Ca2+ and the transient outward K+ current I(to). I(to) characterized by a rapidly inactivating It and a sustained Isus components is altered during atrial fibrillation and thus contributes to the electrical remodeling of the myocardium. The present work studied the mechanism which controls the activation and inactivation of I(to) in human myocytes from normal and diseased atria. We have shawn : (1) that a class III antiarrhythmic agent bertosamil induces the acceleration of I(sus) inactivation by acting on an intracellular site. This new mechanism of action could represent an interesting antiarrhythmic property. (2) by using various pharmacological agents and by changing intracellular Ca2+ concentration, that channels carrying I(to) are coupled to Ca2+/calmodulin-dependent protein kinases. The kinase expression is enhanced during atrial fibrillation suggesting that these kinases could contribute to the slowing of Ito inactivation. (3) that in response to different mode of stimulation of atrial myocytes, activation and inactivation properties of I(to) are progressively and persistently modified through a cumulative inactivation. This process could represent one of the electrical mechanisms of cardiac memory.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (268 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. 236-267

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université de Paris-Sud (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne). Service Commun de la Documentation. Section Médecine.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : TD/1999T017
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 5469
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