Conception et progres realises vers la synthese d'analogues antitumoraux de type enediyne inspires de la maduropeptine

par CECILE CHEVALIER ROGER

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de DAVID GRIERSON.

Soutenue en 1999

à PARIS 11, ORSAY .

    mots clés mots clés


  • Résumé

    Au cours de cette these, nous avons entrepris l'elaboration de molecules de type enediyne. Pour ce faire, nous nous sommes inspires de la structure et du mecanisme d'action de l'artefact maduropeptine, et de la partie chromophore de la neocarzinostatine, toutes deux possedant de grandes proprietes antitumorales. Notre molecule cible a ete concue par une approche modulaire. Celle-ci peut etre scindee en quatre parties : une partie bioactive centrale contenant deux fonctions acetylenes et un motif dihydrooxazine, un noyau pyrrole, une connexion (chaine a 1 ou 2 atomes de carbone) et un element de reconnaissance de l'adn. Dans un premier temps, nous avons mis au point la synthese de la partie bioactive de ce compose. Cette unite 5,6-bisethynyl-3,6-dihydro1,2oxazine a ete synthetisee en sept etapes, a partir du propiolate d'ethyle, via une reaction d'hetero diels-alder entre un dienediyne et un nitrosoacyle genere in situ. Cette cycloaddition 4+2 permet en une seule etape la mise en place de toute la fonctionnalite cruciale de notre analogue final. Dans un deuxieme temps, nous avons realise la synthese d'un pyrrole possedant, d'une part, une chaine alkyle a deux carbones sur l'atome d'azote, correspondant a la connexion, et, d'autre part, une fonction ester en c 2 et une fonction acetylene en c 5. Nous avons ensuite couple ce pyrrole acetylenique, sous les conditions de sonogashira, avec le 2-bromo-6-trimethylsilanyl-pent-2-en-4-ynol. La fonction alcool a ete ensuite modifiee, selon la methode mise au point precedemment, pour conduire a un systeme pyrrole-oxazine acyclique. Nous avons etudie la cyclisation de ce systeme en vue d'acceder a notre analogue synthetique desire. Pour cela, trois strategies ont ete menees : condensation d'un acetylure sur un aldehyde, attaque d'un acetylure sur un carbone portant un groupement partant et reaction de nozaki-kishi entre un iodo-acetylene et une fonction aldehyde. Aucune n'a permis d'aboutir au produit cyclise attendu. Cependant la derniere methode utilisant les conditions de nozaki-kishi presente de bonnes perspectives.


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Informations

  • Détails : 217 p.
  • Annexes : 208 ref.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris-Sud (Orsay, Essonne). Service Commun de la Documentation. Section Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TH2014-014456
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