Vers la synthese totale de la vancomycine synthese d'analogues

par CAROLINE VERGNE

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Jieping Zhu.

Soutenue en 1999

à PARIS 11, ORSAY .

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  • Résumé

    La vancomycine, antibiotique glycopeptidique de structure complexe, est une cible synthetique qui a longtemps defiee les chercheurs. Au debut de notre travail, aucune synthese totale n'avait ete publiee a cause de la difficulte a former un macrocycle contenant une liaison biaryl ether. Mon travail de these a consiste a appliquer une nouvelle methode developpee au laboratoire basee sur la substitution nucleophile aromatique intramoleculaire s nar, qui permet la formation de macrocycle biaryl ether. Dans la premiere partie, un bicycle modele de la vancomycine contenant deux cycles a 16 chainons accoles a ete synthetise par bicyclisation avec controle de l'atropodiastereoselectivite. Lors de cette reaction, les deux cycles sont formes en une seule etape a partir d'un pentapeptide lineaire. La synthese asymetrique des acides amines necessaires a la formation de ce pentapeptide a ete realisee. Lors de la cyclisation, les quatres atropoisomeres sont difficilement obtenus. Une deuxieme strategie a alors ete mise au point : elle est basee sur deux cyclisations sequentielles. Elle a permis d'isoler et de caracteriser les quatres atropoisomeres possibles. Nous avons ensuite effectuer sur le bicycle ayant la bonne stereochimie, la transformation du groupement no 2 en groupement cl en deux etapes : reduction du nitro et chloro deamination. Une longue mise au point sur des modeles simplifies a ete necessaire pour trouver les conditions optimums. La procedure de chloro deamination developpee a ensuite ete appliquee a des macrocycles d'architecture moleculaire complexe. Dans la deuxieme partie, nous avons synthetise des analogues, en incorporant un dipeptide isostere hydroxyethylene dans le squelette de macrocyles. Celui-ci a ete synthetise par une aminohydroxylation asymetrique d'un acide , insature. Bien que la regioselectivite (4/6) et l'enantioselectivite de cette reaction soit faible, le compose obtenu a ete utilise pour la synthese d'un cycle analogue c-o-d et d-o-e.


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Informations

  • Détails : 185 p.
  • Annexes : 181 ref.

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  • Disponible pour le PEB
  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TH2014-014453
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