Utilisation de la reaction de zincke pour la synthese d'oligomeres lineaires ou macrocycliques de type polypyridinium, analogues de produits marins cytotoxiques. Synthese des (r)-niphatesines c et d, de la motuporamine a et de la (r)-haliclorensine

par XAVIER BILLOT

Thèse de doctorat en Sciences et techniques

Sous la direction de Christian Marazano.

Soutenue en 1999

à PARIS 11, ORSAY .

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  • Résumé

    La reaction de zincke, developpe au laboratoire pour la synthese de sels de pyridiniums chiraux, a ete utilisee pour effectuer la polymerisation controlee et selective d'un monomere de base 3-(7-heptylamino)-pyridine afin de produire des polymeres de taille definie. Ces derniers sont des analogues d'alcaloides naturels cytotoxiques de la famille des manzamines extraits d'eponges. Cette reaction a ensuite permis la macrocyclisation de ces polymeres pour donner des macrocycles dimeriques, tetrameriques et octameriques de 3-heptylpyridinium. La synthese des niphatesines c et d a ete effectuee a partir du 2r-methylundecenol produit par alkylation asymetrique du n-undecylcamphosultame. La reaction-cle de couplage du noyau pyridine sur la chaine alkyle est la reaction de wittig avec le 3-nicotinaldehyde pour la niphatesine c et la reaction de heck pour la niphatesine d. La reaction de zincke a permis ensuite d'effectuer la synthese d'un dimere macrocyclique comportant deux unites de niphatesines c, puis une comportant une unite de niphatesine c et une de niphatesine d. Le travail s'est poursuivi par la synthese de la motuporamine a et de l'haliclorensine, deux polyamines cytotoxiques comportant chacune un azamacrocycle. Leur biogenese est en relation directe avec les alcaloides de la famille des manzamines. La motuporamine a, triamine de type spermidine comportant un azamacrocycle a treize maillons, est synthetisee a partir de l'azatridecanamine par un double enchainement de condensation avec l'acrylonitrile puis reduction du nitrile en amine. La (r)-haliclorensine, diamine comportant un azacycle chiral a dix maillons, est synthetisee a partir du 2r-methyloctadec-9-en-1-ol, prepare par alkylation asymetrique du n-oleoylecamphosultame, en douze etapes. La reaction-cle est une macrocyclisation en condition de haute dilution d'un tosylamide dont l'alcool terminal est active sous forme de tosylate. Le macrocycle est accompagne du dimere macrocyclique en quantite equivalente. La comparaison du pouvoir rotatoire entre l'haliclorensine naturelle et la synthetique permet de dire que le compose naturel est presque sous forme racemique. Nous proposons de nouvelles hypotheses biogenetiques complementaires a celles deja decrites. Ces hypotheses ont pour point de depart la condensation entre des dialdehydes gras et le malondialdehyde, produits de la degradation des acides gras polyinsatures.


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Informations

  • Détails : 249 p.
  • Annexes : 98 ref.

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  • Disponible pour le PEB
  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TH2014-014428
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