Regulations des fonctions de morphogenese et de signalisation de l'ezrine par les phosphorylations

par ALEXIS GAUTREAU

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie

Sous la direction de MONIQUE ARPIN.

Soutenue en 1999

à PARIS 11, ORSAY .

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  • Résumé

    L'ezrine est une proteine permettant la liaison des microfilaments d'actine a la membrane plasmique. L'ezrine est aussi un substrat de kinases. Deux residus, la tyrosine 145 et la tyrosine 353 sont phosphoryles par le recepteur a l'egf. La phosphorylation de la threonine 567 du domaine c-terminal a ete proposee pour activer la liaison de l'ezrine au cytosquelette. Nous avons recherche le role de ces phosphorylations in vivo en produisant l'ezrine, sauvage ou mutee au niveau de ces sites de phosphorylation, dans les cellules epitheliales llc-pk1 derivees du tubule proximal renal. Dans des conditions de differenciation en tubules reminiscents de leur origine, les cellules produisant l'ezrine y145f sont incapables de proliferer, alors que les cellules produisant l'ezrine y353f sont incapables de survivre et activent un programme d'apoptose. La voie de signalisation de survie activee par la phosphorylation de la y353 de l'ezrine est la voie pi 3-kinase/akt. L'ezrine se lie a la pi 3-kinase, grace a deux sites d'interaction sur la sous-unite regulatrice, p85. Le domaine n-terminal de l'ezrine recrute la pi 3-kinase et la y353 phosphorylee interagit avec le domaine c-terminal sh2 de la p85, ce qui permet l'activation de la pi 3-kinase. L'ezrine t567a non phosphorylable est incapable de s'associer au cytosquelette d'actine alors que l'ezrine t567d pseudo-activee induit de nombreuses structures membranaires aberrantes. Cette activite morphogenetique est liee a une absence d'oligomeres d'ezrine t567d dans la fraction membranaire. De plus, l'ezrine t567a inactive est capable de former des oligomeres a la membrane plasmique. Ces resultats suggerent un nouveau modele d'activation de l'ezrine ou les oligomeres ne representent pas la forme active liee au cytosquelette, mais plutot une forme intermediaire recrutee a la membrane plasmique. La phosphorylation de la t567 induit une transition des oligomeres en monomeres lies au cytosquelette.


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Informations

  • Détails : 115 p.
  • Annexes : 175 ref.

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  • Bibliothèque : Université Paris-Sud (Orsay, Essonne). Service Commun de la Documentation. Section Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TH2014-014427
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