Reponse immunitaire et therapie antitumorale induites par un gene suicide combine ou non a une secretion locale d'interleukine 2 sur un modele murin du cancer medullaire de la thyroide

par MARIE-NOELLE SOLER

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de FRANCOISE TREILHOU LAHILLE.

Soutenue en 1999

à PARIS 11, ORSAY .

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  • Résumé

    Le cancer medullaire de la thyroide (cmt) resiste aux therapies classiques. Nous avons teste des therapies geniques pour induire une reponse immunitaire vis-a-vis d'un cmt provoque par des cellules rmtc syngeniques chez un modele murin. Le gene suicide de la thymidine kinase du virus de l'herpes simplex (hsv1-tk) induit, en presence de ganciclovir (gcv), la mort des cellules en division. L'effet antitumoral direct peut etre amplifie par un effet bystander (mort des cellules tumorales tk lors du traitement des cellules tk +). Nous avons transforme des cellules rmtc par le gene hsv1-tk (rmtc-tk). In vitro et in vivo, nous avons demontre l'efficacite du systeme gene hsv1-tk/gcv et observe un effet bystander de proximite. Macrophages et lymphocytes t cd4 + infiltrent les tumeurs traitees. Pour tester une bitherapie associant le gene suicide et l'interleukine 2 (il-2), des cellules rmtc transfectees, secretant l'il-2 (rmtc-il2) ont ete injectees dans des tumeurs intrathyroidiennes. Cette bitherapie amplifie l'effet antitumoral et accroit la reponse immunitaire. Apres traitement par le gcv d'une tumeur sous cutanee rmtc-tk ou rmtc-tk/ rmtc-il2, l'effet bystander a distance a ete teste sur les tumeurs parentales. Le systeme gene hsv1-tk/gcv ralentit moderement la croissance de cellules parentales ; combine avec l'il-2, il ameliore l'effet bystander a distance. Ces resultats demontrent que le systeme seul et surtout en association avec l'il-2, developpe une immunite systemique antitumorale. Le monoxyde d'azote (no) est cytotoxique pour differentes lignees tumorales. Nous avons etudie le gene de la synthase ii du monoxyde d'azote (nos ii) en tant que nouveau gene suicide. L'effet antitumoral important de ce gene a ete demontre in vitro et in vivo. Dans les tumeurs traitees, de tres nombreuses cellules meurent par apoptose ; des macrophages et des lymphocytes t cd4 + sont presents. Cet effet, produit par un faible nombre de cellules transfectees (2% des cellules expriment le transgene), demontre l'existence d'un effet bystander de proximite de forte amplitude qui resulterait de la diffusion du gaz no. L'efficacite du gene hsv1-tk est demontree dans notre modele. Le systeme gene hsv1-tk/gcv combine avec une production locale d'il-2 amplifie l'effet antitumoral local et a distance. Le gene nos ii presente un bon potentiel de gene suicide : il developpe un fort effet bystander de proximite.


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  • Détails : 158 p.
  • Annexes : 239 ref.

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  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TH2014-014347
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