Application des anticorps catalytiques a la degradation d'organophosphores toxiques

par PHILIPPE VAYRON

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie

Sous la direction de Charles Mioskowski.

Soutenue en 1999

à PARIS 11, ORSAY .

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  • Résumé

    Sur l'exemple du vx, le toxique militaire le plus puissant, nous avons evalue le potentiel des anticorps catalytiques pour la degradation in vitro des organophosphores toxiques. Lors d'une premiere approche, 13 anticorps monoclonaux ont ete selectionnes vis a vis de leur reconnaissance d'un haptene de structure -hydroxyphosphinate (pyph7). Parmi ceux-ci, nous avons montre qu'un anticorps (par15) possede une activite catalytique pour l'hydrolyse du phx, l'analogue aromatique du vx (k c a t/(k m k n c a t) = 14400 m 1). Le mecanisme d'hydrolyse du phx, a ph 7. 4, resulte principalement de l'assistance de la chaine azotee, via une catalyse basique intramoleculaire. Aussi, dans un deuxieme temps, nous avons synthetise un haptene plus elabore, de structure ,-difluorophosphinate (dfp), destine notamment a mimer le repliement de la chaine laterale azotee sur le phosphore. Dfp a pu etre synthetise en 9 etapes, avec un rendement global de 17%, a partir du 5-hydroxy-2-nitrobenzaldehyde, via une etape clef de fluoration electrophile. Cinq anticorps monoclonaux ont ete selectionnes vis a vis de leur reconnaissance de l'haptene dfp : l'evaluation de leurs proprietes catalytiques est en cours. Enfin, nous avons envisage l'utilisation d'haptenes en equilibre entre deux formes p(iv) via un intermediaire p(v). Cette strategie de selection d'abzymes est particulierement innovante et pourrait permettre d'acceder a des intermediaires reactionnels impossible d'acces sinon. Plusieurs haptenes ont ete synthetises (jeq1, jeq2, peq) et nous avons demontre qu'ils etaient en equilibre entre les deux formes p(iv). Les difficultes liees a la stabilite reduite de ces haptenes en milieu physiologique et a la detection de l'activite catalytique n'ont pas permis de mettre en evidence d'activite catalytique pour les anticorps monoclonaux selectionnes vis a vis de leur affinite pour jeq2.


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Informations

  • Détails : 359 p.
  • Annexes : 258 ref.

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  • Bibliothèque : Université Paris-Sud (Orsay, Essonne). Service Commun de la Documentation. Section Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TH2014-014315
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