Synthese d'indolizino-8,7-b-indoles par voie de cycloadditions 1,3-dipolaires : analyse structurale et etude pharmacologique de molecules agissant selectivement sur le cycle cellulaire de cellules cancereuses

par MARTIAL BERTRAND

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de ROBERT H DODD.

Soutenue en 1999

à PARIS 11, ORSAY .

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  • Résumé

    L'objectif de ce travail est d'evaluer l'interet des 1,2,3,5,6,11b-hexahydroindolizino-8,7-b-indoles dans la recherche de nouvelles substances anticancereuses en mettant a profit la chimie des cycloadditions 1,3-dipolaires. La cycloaddition 1,3-dipolaire entre un ylure d'azomethine de 3,4-dihydro-beta-carboline et un dipolarophile olefinique fournit directement des indolizinoindoles. Le precurseur d'ylure, obtenu en 4 etapes a partir d'une tryptamine, genere le dipole par une desilylation en presence d'ions fluorure. La reaction de cycloaddition a fait ici l'objet d'une etude detaillee portant sur l'influence des substituants du precurseur et des conditions operatoires sur les selectivites (regio et endo-exo) et sur le rendement. Cette methodologie a permis la preparation concise de plus de 90 indolizinoindoles. L'etude pharmacologique s'appuie sur les mesures de cytotoxicite obtenues avec ces derives et de leurs effets sur le cycle cellulaire de souches cancereuses. Elle montre qu'en majorite, ces substances sont soit faiblement cytotoxiques soit toxiques et non selectives. Toutefois, nous avons identifie certains derives interessants qui montrent des activites ic50 de l'ordre de 1 a 10 micromolaire et une action selective d'inhibition des phases g2 et m. La determination de la stereochimie des cycloadduits a ete menee par radiocristallographie et par rmn 1h sur une serie d'analogues marques au deuterium. La spectrometrie de masse a permis de differencier les diastereoisomeres. Les mecanismes de fragmentation mis en jeux ont ete etablis sans ambiguite grace aux analogues marques.

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Informations

  • Détails : 344 p.
  • Annexes : 161 ref.

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  • Bibliothèque : Université Paris-Sud (Orsay, Essonne). Service Commun de la Documentation. Section Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TH2014-014299
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