Obtention de modeles d'animaux transgeniques pour l'etude des effets anticomplements des proteines humaines daf et cd59 et de l'hypodermine a dans la prevention du rejet hyperaigu des xenogreffes discordantes

par FREDERIQUE TABOIT DAMERON

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie

Sous la direction de Louis-Marie Houdebine.

Soutenue en 1999

à PARIS 11, ORSAY .

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  • Résumé

    La greffe d'organes entre especes discordantes est caracterisee par un rejet suraigu rapide, obstacle majeur a la transplantation d'organes animaux chez l'homme. Ce rejet est induit par l'activation du complement humain qui aboutit a l'activation des cellules endotheliales, a des thromboses et a la necrose des tissus. Parmi plusieurs strategies pour prevenir ce rejet, notre choix s'est porte sur l'obtention d'animaux modifies genetiquement dont les organes seraient resistants au complement. Nous avons etabli des lignees de lapins transgeniques produisant les proteines humaines daf et cd59, naturellement inhibitrices de l'activation du complement et dont l'interet en xenogreffe n'est plus contestee. L'association du promoteur du gene humain ef1 et de la region 5'hs4 de la lcr du locus de la globine de poulet a permis de produire ces proteines a partir des adnc et de facon importante dans tous les organes testes et toutes les lignees. Ces proteines sont presentes a la surface des lymphocytes, et les cellules endotheliales de ces lapins transgeniques sont protegees in vitro contre la lyse induite par le complement humain. Nous avons egalement etudie l'effet antirejet d'une proteine larvaire, l'hypodermine a. Des travaux ont montre sa capacite a degrader in vitro le complement humain et a inhiber le rejet suraigu in vivo dans un modele rat-cobaye. Afin d'obtenir un effet local au niveau de l'organe a proteger, cette proteine, naturellement secretee, a ete produite sous une forme ancree a la membrane cellulaire. Cette synthese ne fut possible qu'apres elimination du propeptide et remplacement du peptide signal par celui de l'hormone de croissance bovine. Sous cette nouvelle forme, l'hypodermine a fut capable d'inhiber le depot du complement sur les cellules cho la produisant. Ces resultats incitent a envisager l'obtention d'animaux transgeniques afin d'etudier la capacite de l'hypodermine a a inhiber le rejet suraigu, seule ou associee aux proteines daf et cd59.


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  • Détails : 227 p.
  • Annexes : 198 ref.

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  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TH2014-014256
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