Synthese et etude de nouvelles bases heterocycliques : extension des motifs de reconnaissance de l'adn double brin par les oligonucleotides anti-genes

par FLORENCE LECUBIN

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie

Sous la direction de JEAN-LOUIS FOURREY.

Soutenue en 1999

à Paris 11 .

    mots clés mots clés


  • Résumé

    La strategie anti-gene est fondee sur la capacite des oligonucleotides de type oligopyrimidines de reconnaitre des sequences oligopurine_oligopyrimidine d'un adn double brin, par formation d'une triple helice. Dans ces systemes, la reconnaissance et la specificite de sequences sont liees a la formation de liaisons hydrogenes de type hoogsteen entre les bases du troisieme brin et les sites donneurs ou accepteurs du brin homopurine dans le grand sillon de la double helice. Cependant, une inversion des paires de bases (pyrimidine_purine) destabilise considerablement la triple helice. Les travaux presentes dans cette these ont pour objectif d'elaborer de nouveaux analogues d'oligonucleotides qui puissent reconnaitre toute sequence cible quelque soit sa composition en nucleosides. Nous avons synthetise des bases heterocycliques susceptibles de reconnaitre les paires de bases t_a et c_g. Leur construction a mis en jeu une reaction de couplage de type stille. Nous avons ensuite etudie par rmn #1h, dans un solvant organique, la reconnaissance des paires t_a et c_g par ces nouvelles bases qui peuvent former trois liaisons hydrogenes. Cette approche constitue un moyen rapide de preselection des bases modifiees avant d'entreprendre leur incorporation dans des oligonucleotides, qui a ete effectuee au moyen d'unites serinol. La determination de la stabilite des triplex formes, par mesure des temperatures de fusion, a mis en evidence une trop grande flexibilite du systeme d'incorporation. Ce resultat nous a conduits a aborder la synthese de c-nucleosides derives des bases heterocycliques, en vue de conserver le squelette des enchainements phosphodiesters de l'adn.


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  • Détails : 327 P.
  • Annexes : 119 REF.

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  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TH2014-014175
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