Etude de deux proteines neuronales impliquees dans des maladies neurodegeneratives : la proteine precurseur de l'amyloide (app) et la proteine prion cellulaire (prp#c)

par KATIA TANGRE RODOLFO

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de LUIGI DI GIAMBERARDINO.

Soutenue en 1999

à Paris 11 .

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  • Résumé

    La proteine precurseur de l'amyloide (app) et la proteine prion cellulaire (prp#c) sont deux proteines exprimees essentiellement dans les neurones et dont la fonction physiologique est inconnue. L'app est le precurseur du peptide a que l'on trouve dans le cerveau des malades d'alzheimer. La prp#c joue un role central dans les mysterieuses maladies a prion (ou encephalopathies subaigues spongiformes transmissibles, esst). Nous avons etudie ces deux proteines neuronales pour essayer de mieux comprendre leur fonction physiologique. Pour ce qui est de l'app, nous avons essaye d'inhiber sa synthese in vivo au moyen d'oligonucleotides antisens. Ce projet nous a amenes en particulier a etudier la diffusion d'oligonucleotides dans l'il. Nous avons montre que l'humeur vitree possedait une activite nucleasique et qu'une injection intravitreenne permettait de faire penetrer des oligonucleotides dans les cellules ganglionnaires retiniennes (cgrs), qui sont les neurones formant le nerf optique. Bien que nous ayons essaye differentes conditions (concentration et sequence des oligonucleotides, temps avant d'observer l'effet), nous n'avons pas observe d'effet antisens pour la synthese de l'app dans les cgrs. Nous nous sommes egalement interesses a la localisation cerebrale de la prp#c pour avoir une meilleure idee de son role physiologique. Au cours de cette etude, nous avons ete amenes a caracteriser de nouveaux anticorps monoclonaux (acms) produits contre la prp#c. Des acms tres affines pour la prp#c et la prp#s#c de differentes especes ont ete obtenus. Nous avons utilise ces acms pour mettre au point le premier dosage immunometrique a deux sites decrit pour la prp#c. Ce dosage nous permet d'evaluer de facon sensible et rapide la quantite de prp#c dans differents echantillons et pour differentes especes. C'est un nouvel outil tres performant pour l'etude de la prp normale et pathologique. Nous avons utilise ce dosage immunometrique ainsi que des techniques de western-blot et d'immunohistochimie, pour etudier la localisation de la prp#c dans le cerveau de hamster adulte et au cours du developpement. Nous avons montre que, chez les hamsters adultes, la prp#c se trouvait en plus grande quantite dans des regions a forte concentration synaptique (hippocampe, bulbes olfactifs, cortex). Au cours du developpement, on observe un leger pic d'expression de la proteine pour les differentes regions pendant la periode de synaptogenese. Tous ces resultats sont en faveur d'un role pour la prp#c dans la mise en place ou le maintien des synapses. Par ailleurs, nous avons etudie le transport axonal de la prp#c dans le nerf optique et dans le nerf sciatique et nous avons montre que ce sont surtout les formes hautement glycosylees de la prp#c qui sont transportees dans les neurones. Ce resultat nous amene a nous demander quelle est l'importance de la glycosylation non seulement pour le metabolisme de la prp normale mais egalement pour le transport de la proteine pathologique dans l'organisme au cours de l'etablissement des maladies a prion.


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  • Détails : 269 P.
  • Annexes : 173 REF.

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  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TH2014-014101
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