Etude du recepteur de l'hormone de croissance : nouvelles mutations identifiees dans le syndrome de laron et mecanisme d'interaction du recepteur avec jak2. modelisation des boucles des proteines

par JEROME WOJCIK

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Marie-Catherine Postel-Vinay.

Soutenue en 1999

à Paris 7 .

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  • Résumé

    L'hormone de croissance (gh) exerce de multiples effets sur la croissance de l'organisme. La gh se lie a deux molecules de recepteur membranaire, le ghr, dont la dimerisation induit l'activation de la tyrosine kinase cytoplasmique jak2, initiant ainsi les voies de signalisation de la gh. Nous avons etudie deux aspects de cette signalisation, l'un par l'etude de nouveaux defauts de gene du ghr (syndrome de laron), l'autre par analyse de sequence de jak2. Le syndrome de laron est une maladie provoquee par une resistance totale a la gh due a un defaut du ghr. Trois nouvelles mutations du gene du ghr ont ete identifiees chez des patients atteints de ce syndrome : i153t, q154p et v155g. Nous les avons etudiees in vitro et avons revele deux anomalies, dont la combinaison peut expliquer la pathologie in vivo : defaut d'affinite de liaison du ghr pour la gh et defaut d'adressage du ghr a la membrane plasmique (les recepteurs mutes restent dans le reticulum endoplasmique). Par analyse de sequence de jak2, nous avons caracterise le domaine d'interaction avec le ghr, un domaine jef, dont nous avons montre que les cent premiers residus se repliaient selon la topologie du domaine ra, domaine de liaison a la gtpase ras. Ces travaux permettront de modeliser jak2 par homologie. Nous avons enfin etudie la modelisation des boucles des proteines. Ces boucles jouent un role important dans la fonction, la stabilite ou le repliement des proteines mais leur grande variabilite les rend difficiles a modeliser. Afin de comprendre leurs caracteristiques structurales, nous avons constitue une banque de boucles. Apres les avoir regroupees en familles, nous avons montre une relation sequence/structure dans les boucles que nous avons utilise pour developper un algorithme de modelisation. Par analyse statistique, nous fournissons pour chaque resultat un facteur de fiabilite qui est correle a la qualite de la prediction, proposant ainsi un outil pratique de modelisation.


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