Etude des relais intracellulaires actives par le recepteur de l'erythropoietine

par FREDERIQUE VERDIER

Thèse de doctorat en Sciences biologiques fondamentales et appliquées

Sous la direction de Patrick Mayeux.

Soutenue en 1999

à Paris 7 .

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  • Résumé

    L'erythropoietine (epo) est l'hormone qui regule l'erythropoiese. L'epo transmet un signal a ses cellules cibles par l'intermediaire d'un recepteur membranaire : le recepteur de l'epo. En reponse a l'epo, la tyr kinase jak2 est activee ainsi que divers autres relais intracellulaires comme la voie map kinase, la voie stat5 et la voie pi3 kinase. Des relais de mise au repos du signal sont egalement actives par l'epo comme celui impliquant la tyr phosphatase shp1 ou la proteine cis. J'ai etudie les mecanismes d'activation de la pi3 kinase apres stimulation par l'epo. J'ai mis en evidence deux nouveaux mecanismes qui impliquent les adaptateurs moleculaires irs-2 et gab-1. De plus, gab-1 s'associe a de nombreuses proteines telles que shc, shp-2, ship, grb-2 et la pi3 kinase. Je me suis interessee au role de la proteine cis qui s'associe au recepteur de l'epo et dont la surexpression diminue la proliferation cellulaire dependante d'epo. L'etude de l'expression du gene cis, a montree que cis set un gene cible de stat5. La regulation d'expression du gene cis implique des tetrameres de stat5a, alors que stat5b n'a pas cette capacite de former des tetrameres mais lie les 4 elements stats du promoteur cis sous forme d'homodimere. Cette difference biochimique met en evidence la possibilite qu'ont stat5a et stat5b de reguler l'expression de genes specifiques. De plus, cis s'associe a la deuxieme tyr phosphorylee du recepteur de l'epo, cis pourrait donc masquer une des tyr du recepteur impliquee dans l'activation de stat5 et participerait a une boucle de retrocontrole negatif de l'activation de stat5. La proteine cis possede deux isoformes de 32 et 37 kda, j'ai determine la nature de ces deux proteines. La forme de 37 kda est une forme ubiquitinee de la forme 32 kda qui est rapidement degradee par le proteasome. Nous avons ensuite montre que les divers relais actives par l'epo sont mis au repos par le proteasome. La determination du mecanisme a ete entreprise. Apres liaison d'epo, les complexes epo/recepteur de l'epo sont rapidement internalises puis degrades par les lysosomes. Des recepteurs sont neosynthetyses en permanence, nos resultats montrent qu'en presence d'epo, le proteasome pourrait bloquer le transport de ces nouveaux recepteurs a la membrane plasmique. Les recepteurs de surface, qui sont les seuls capables de transmettre un signal a la cellule, ne sont plus remplaces et la transmission du signal est arretee.


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  • Détails : 264 p.
  • Annexes : 388 ref.

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  • Cote : TS1999
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