Etude du complexe AP-1 dans les hépatocytes de rat traités par les facteurs de croissance et les promoteurs tumoraux : activation, composition et coopération avec NF-kB

par Mohamed Rahmani

Thèse de doctorat en Biologie et pathologie des épithéliums

Sous la direction de Dominique Bernuau.

Soutenue en 1999

à Paris 7 .


  • Résumé

    Le complexe AP-1 est l'une des plaques tournantes majeures de la signalisation intracellulaire. C'est un facteur transcriptionnel homodimérique, formé de deux protéines Jun (c-Jun, junB, JunD) ou hétérodimérique, formé d'une protéine Jun et d'une protéine Fos (c-Fos, FosB, Frai , Fra2). Cette thèse a été focalisée sur le fonctionnement du complexe AP-1 dans les hépatocytes et sur ses possibles interactions avec NF-KB. Ces travaux ont abouti à la mise en évidence d'une différence qualitative de la composition du complexe AP-1 entre hépatocytes normaux et transformés. A l'état basal, le complexe AP-1 est composé essentiellement d'homodimères Jun (JunD et c¬Jun dans les hépatocytes normaux, JunD et JunB dans les hépatocytes transformés). La stimulation par les facteurs de croissance ou les promoteurs tumoraux induit la formation d'hétérodimères Fos/Jun. La protéine Frai est constamment recrutée dans les dimères en réponse à toutes les stimulations effectuées. Elle apparaît donc comme le partenaire privilégié des protéines Jun dans les hépatocytes. La protéine c-Fos n'apparaît dans les dimères AP-1 que dans les hépatocytes transformés stimulés. La différence de composition du complexe AP-1 entre hépatocytes normaux et transformés est associée à une différence d'activité fonctionnelle du complexe AP-1 (transactivation de promoteurs dépendants de AP-1) suggérant que le complexe AP-1 assure la régulation de gènes différents dans les deux types cellulaires. La présence de la protéine JunB exclusivement dans les dimères AP-1 des hépatocytes transformés soulève l'hypothèse d'un rôle possible de cet oncogène dans la transformation de ces cellules. Nous avons observé une dissociation entre d'une part l'augmentation des ARNm et la quantité des protéines correspondantes, et d'autre part entre l'augmentation d'une protéine donnée et son recrutement dans les dimères AP-1, impliquant l'importance de mécanismes post-transcriptionnels dans la régulation de AP-1. Enfin, cette thèse montre pour la première fois, l'existence d'une coopération fonctionnelle entre la protéine JunD et la protéine p65 de NF-KB. Cette coopération se traduit par une augmentation de la transactivation au niveau du site NF-KB aussi bien à l'état basal qu'après stimulation de la prolifération par l'EGF, l'HGF, ou le TNFa. Ces observations suggèrent un rôle important des facteurs AP-1 et NF-KB dans le contrôle de la prolifération hépatocytaire.

  • Titre traduit

    Study of the AP-1 complex in rat hepatocytes treated by growth factors tumoral promoters : activation, composition and cooperation with NF-kB


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Informations

  • Détails : 1 vol. (172 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 86-108

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • Consultable sur place dans l'établissement demandeur
  • Cote : TS (1999) 211
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