Vers l'identification d'un second gene pour les ichtyoses lamellaires

par LAURENT PARMENTIER

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Jean Weissenbach.

Soutenue en 1999

à Paris 7 .

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  • Résumé

    Les ichtyoses lamellaires sont des genodermatoses rares et de presentation clinique heterogene. Elles sont caracterisees par une secheresse cutanee extreme et un epaississement majeur de l'epiderme. La prevalence de la maladie est faible et le mode de transmission est habituellement autosomique et recessif. Afin d'identifier le(les) gene(s) responsable(s), nous avons debute une strategie de clonage positionnel. Apres avoir etabli une liaison genetique avec le chromosome 14, des mutations du gene de la transglutaminase 1 (tgm1) ont pu etre identifiees comme responsables de la maladie. Neanmoins, la plupart des familles excluant le locus tgm1, l'heterogeneite genetique de la maladie etait suspectee. L'etude de nouvelles familles, originaires du maroc, nous a permis d'identifier un nouveau locus (icr2b) en 2q35. Cette region ne contenait aucun gene candidat et etait trop vaste (8 cm) pour se lancer dans une etude systematique de tous les transcrits. De plus, plusieurs familles n'etaient liees ni a tgm1, ni a icr2b. Afin de reduire la taille du locus icr2b, nous avons etendu notre etude a de nouvelles familles nord africaines. Un contig de yacs couvrant tout l'intervalle, soit 10-12 mb, a servi de support pour preciser la position de tous les marqueurs et pour developper de nouveaux microsatellites. Une restriction importante de l'intervalle candidat (0 cm) a ainsi pu etre obtenue, e, combinant a la fois les resultats de cartographie par homozygotie et par desequilibre de liaison. La taille physique finale de l'intervalle etait inferieure a 2,2 mb. Finalement, une carte transcriptionnelle a ete etablie, basee sur les donnees de la carte des genes. Cela nous a permis de positionner le gene de la fibronectine dans l'intervalle, mais aucune mutation n'a pu etre retrouvee. A ce jour, le gene porte par le locus icr2b n'a pas ete identifie. Plusieurs approches pourraient permettre son identification. Parmi celles-ci, les donnees issues du projet de sequencage du genome humain seront certainement essentielles pour accelerer sa decouverte.

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Informations

  • Détails : 135 p.
  • Annexes : 138 ref.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • Accessible pour le PEB
  • Cote : TS1999
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