Implication des genes nucleaires de structure dans les maladies mitochondriales

par BEATRICE PARFAIT COPALU

Thèse de doctorat en Sciences biologiques fondamentales et appliquées

Sous la direction de Pierre Rustin.

Soutenue en 1999

à Paris 7 .

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  • Résumé

    Ce travail a porte sur l'implication possible du genome nucleaire dans les deficits de la chaine respiratoire. La premiere partie de ce travail a consiste a determiner l'origine genetique des deficits en cytochrome c oxydase (cox). Nous avons ainsi exclu l'implication du genome mitochondrial chez 18 patients presentant un deficit isole en cox. Cette etude, extremement importante pour le conseil genetique, permet d'abaisser le risque de recurrence de la maladie a 1/4 dans la fratrie des patients atteints de deficits isoles en cox. La deuxieme partie de ce travail a consiste a rechercher la presence de copies nucleaires de l'adn mitochondrial (adnmt) afin d'ameliorer le diagnostic moleculaire des maladies mitochondriales. La proportion de molecules mutees d'adnmt joue un role crucial dans l'expression de la maladie et la presence de ces copies pourrait entrainer une quantification erronee de ces molecules. Avant toute recherche et quantification de mutations de l'adnmt, nous proposons de tester la specificite des oligonucleotides utilises en utilisant l'adn de cellules rho o depourvues d'adnmt. Le troisieme volet de mon etude a consiste a etudier les bases moleculaires des deficits en succinate deshydrogenase (sdh), enzyme de la chaine respiratoire et du cycle de krebs. Nous avons determine la structure des deux copies du gene de la flavoproteine (fp) de la sdh et montre qu'une seule d'entre elles est active. Nous avons etudie la region promotrice du gene fp et caracterise des sites potentiels de liaison de facteurs transactivateurs. Nous nous sommes ensuite attaches a caracteriser l'existence d'une co-regulation de l'expression des 4 genes du complexe ii dans differents tissus. Enfin, nous avons etudie le deficit en sdh chez trois patients et les bases moleculaires du deficit ne sont clairement etablies que pour l'un d'entre eux. Cette etude suggere l'implication d'autres genes, encore inconnus chez l'homme, ayant un role dans la biogenese ou l'assemblage du complexe ii.

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Informations

  • Détails : 152 p.
  • Annexes : 179 ref.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • Accessible pour le PEB
  • Cote : TS1999
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