Apoptose hepatique nouveaux concepts et perspectives therapeutiques

par Alexandre Mignon

Thèse de doctorat en Sciences biologiques fondamentales et appliquées

Sous la direction de Axel Kahn.

Soutenue en 1999

à Paris 7 .

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  • Résumé

    L'apoptose est un processus physiologique essentiel au cours du developpement, pour le fonctionnement et l'homeostasie du systeme immunitaire, le controle du renouvellement cellulaire. Non controlee, inhibee, ou activee de facon inappropriee, l'apoptose est impliquee dans la physiopathogenie de nombreuses maladies. Le bas niveau d'expression des molecules anti-apoptotiques de la famille bcl-2 dans les hepatocytes rend ces cellules sensibles a l'apoptose relayee par l'activation du systeme fas/cd95. Ainsi, l'injection systemique d'un anticorps agoniste du recepteur fas/cd95 induit une hepatite apoptotique fulminante mortelle chez la souris. En generant des souris transgeniques exprimant le gene bcl-2 humain dans les hepatocytes, nous avons pu proteger ces souris de l'hepatite mortelle, et ainsi montrer pour la premiere fois que bcl-2 pouvait s'opposer au signal apoptotique fas. Cette meme capacite a pu mettre mise en evidence pour des souris transgeniques surexprimant le gene apparente bcl-x l. La voie apoptotique relayee par le tnf par contre n'a pas ete affectee par le transgene bcl-2. En revanche, elle a ete partiellement inhibee par bcl-x l. Enfin, dans ces 2 modeles d'apoptose aigue, l'utilisation d'agents synthetiques inhibiteurs de caspases, yvad. Cmk ou zvad. Fmk s'est averee spectaculairement efficace, puisque meme administres apres le challenge mortel, ces peptides ont protege significativement de l'hepatite fulminante et de la mort. L'ensemble de ces travaux pourraient avoir des retombees therapeutiques chez l'homme, tant la deregulation des voies apoptotiques fas et tnf semble impliquee au cours des hepatites fulminantes ou dans les lesions d'ischemie et de reperfusion, sur le greffon en particulier. Enfin, utilisant l'avantage selectif d'hepatocytes transgeniques exprimant le transgene bcl-2 et resistant a l'apoptose mediee par fas/cd95, nous avons demontre l'efficacite d'une experience de repopulation d'un foie normal par ces hepatocytes modifies. Ainsi, apres injection d'un petit nombre de ces cellules (0,2% de la masse totale hepatique) a des souris receveuses sauvages, puis traitement de ces dernieres par l'anticorps agoniste de fas a des doses subletales repetees, nous avons pu progressivement eliminer les hepatocytes residents sensibles et faire regenerer selectivement le foie a partir des hepatocytes bcl-2 resistants. Ainsi avons nous obtenu apres 8 a 12 cures 16% d'hepatocytes modifies dans les souris greffees. Ces resultats ouvrent des perspectives considerables de therapie genique et cellulaire, tant 16% d'hepatocytes sains ou produisant une proteine therapeutique pourraient constituer des promesses d'amelioration de maladies, genetiques ou acquises, du foie ou de l'organisme entier.


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Informations

  • Détails : 199 p.
  • Annexes : 209 ref.

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