Regulation et fonction du gene desmine au cours du developpement du systeme cardio-vasculaire et musculaire squelettique chez la souris

par MATHIAS MERICSKAY

Thèse de doctorat en Sciences biologiques fondamentales et appliquées

Sous la direction de Denise Paulin.

Soutenue en 1999

à Paris 7 .

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  • Résumé

    Le gene desmine a ete utilise comme modele pour etudier 1) la regulation transcriptionnelle au cours de la myogenese dans l'embryon et 2) le role des filaments intermediaires dans les cellules musculaire chez la souris. 1) l'analyse des sequences regulatrices du gene desmine a pour objectif la comprehension des voies de regulation transcriptionnelle qui pourraient etre soient communes, soient specifiques a chacun des lignages musculaires. Nous avons utilise des souris transgeniques exprimant le gene rapporteur lacz sous le controle d'une region du gene desmine specifique du muscle squelettique, pour analyser le role du facteur pax-3 au cours de la myogenese. Nous avons demontre que ce facteur est requis pour la migration a longue distance des precurseurs musculaires et pour l'elongation du dermomyotome. Par ailleurs, pour mieux comprendre les mecanismes transcriptionnels dans le systeme cardio-vasculaires, nous avons analyse les sequences regulatrices des genes desmine et sm22. Des fragments specifiques du muscle lisse ont ete identifies. Le role crucial d'un nouvel element combine carg/octamere pour la regulation du gene desmine dans les cellules musculaires lisse arterielles a ete demontre par mutagenese. 2) la fonction du reseau de desmine dans les cellules musculaires a ete etudiee en analysant le phenotype des souris portant une mutation nulle sur le gene desmine. Malgre l'expression tres precoce du gene dans l'embryon, nous avons montre que le developpement musculaire n'est pas affecte chez ces mutants, ni en terme de specification, ni en terme de differenciation. Les souris des -/- developpent une cardiomyopathie, des deficiences musculaires lisses et une myopathie squelettique. En l'absence de desmine, les cellules musculaires ne sont pas capables de resister au stress mecanique qui resulte de l'activite contractile. Cette deficience resulte en des cycles repetes de degeneration dans le muscle squelettique et des lesion calcifiees dans le myocarde. Le defaut primaire est du a une rupture du sarcolemme et une perte de cohesion des myofibrilles au niveau des disques z et des disques intercalaires. Ces resultats sont d'autant plus interessants qu'un certain nombre de desordres musculaires multisystemiques hereditaires chez l'homme ont recemment ete associes a des mutations touchant le gene desmine.


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Informations

  • Détails : 174 p.
  • Annexes : 320 ref.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • Accessible pour le PEB
  • Cote : TS1999
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