Etude de l'impact de la selectivite du transporteur tap humain et du role de la proteine chaperon tapasine sur l'appretage des antigenes restreints par les molecules hla de classe i

par GREGOIRE LAUVAU

Thèse de doctorat en Sciences biologiques fondamentales et appliquées. Sciences médicales

Sous la direction de Jean-François Bach.

Soutenue en 1999

à Paris 7 .

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  • Résumé

    Les peptides antigeniques presentes par les molecules hla de classe i (hci) aux lymphocytes t cytotoxiques, a partir de proteines endogenes exprimees dans les cellules, subissent plusieurs etapes de selection : en effet, outre leur fixation aux proteines hci, qui depend a la fois de leur taille et de leur sequence, l'etape d'entree dans le reticulum endoplasmique (re) de ces peptides depend du transporteur tap (transporter associated with antigen processing), puis l'etape d'assemblage aux complexes dimeriques neosynthetises, formes par la chaine lourde hci et la beta 2-microglobuline, depend de l'intervention de nombreuses proteines du re, notamment la proteine tapasine. Au cours de ce travail, il a ete montre que deux epitopes viraux immunodominants in vivo ne sont plus presentes lorsqu'ils sont exprimes sous une forme minimale a cause de leur tres faible affinite pour le transporteur tap humain et en depit de leur haute affinite pour les molecules hci. Ces epitopes peuvent cependant etre selectionnes par le transporteur sous une forme precurseur de meilleure affinite, possedant une extension aminoterminale. Cette derniere peut etre clivee dans le re, pour les precurseurs montrant une faible affinite de liaison aux proteines hci. Ensuite, dans un systeme heterologue de reconstitution de la presentation antigenique hci dans des cellules d'insecte, il a aussi ete montre que la quantite de trimeres stables formes et exprimes a la surface de ces cellules depend soit de peptides tap-independants pour l'allele hla-a2, soit de peptides apportes par tap pour l'allele hla-b27, refletant vraisemblablement une meilleure adaptation des preferences des transporteurs tap humains a certains motifs de fixation peptidique allelique des proteines hci. Dans les deux cas cependant, l'efficacite de formation des complexes trimeriques se trouve tres fortement accrue par la presence de la proteine tapasine, suggerant donc un role de chaperon pendant l'assemblage des dimeres avec les peptides de sources variees et/ou d'editeur de peptides pour cette proteine.


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Informations

  • Détails : 269 p.
  • Annexes : 589 ref.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • Accessible pour le PEB
  • Cote : TS1999
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