Etude virologique des infections experimentales a vih-1 et hhv-8 chez la souris scid humanisee

par MARC GRANDADAN

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Henri Agut.

Soutenue en 1999

à Paris 7 .

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  • Résumé

    Nous avons utilise des modeles de souris scid pour etudier les aspects virologiques des infections par le virus de l'immunodeficience humaine de type 1 (vih-1) et de l'herpesvirus humain 8 (hhv-8). Dans un premier temps, nous avons mis au point et optimise un modele d'implantation de thymus et de poumon sur souris scid. L'inoculation d'isolats primaires par voie intraperitoneale entrainait une infection bifocale dont la frequence dependait de la dose de virus inoculee. Des techniques d'hybridation in situ et et d'immuno-histochimie ont permis d'identifier les cellules infectees par le vih-1 dans les greffons. L'etude des sous-populations thymocytaires a permis de caracteriser la depletion cellulaire et les anomalies histologiques consecutives a l'infection par le vih-1. L'efficacite de molecules antiretrovirales (azt ; gem91) a ete etudiee dans ce modele. Les interactions in vivo entre le cytomegalovirus (cmv) et le vih-1 ont ete etudiees. Dans notre modele, le cmv ne modifiait par l'infection des thymocytes par le vih-1 alors que l'infection pulmonaire par le vih-1 etait facilitee par la presence du cmv. La mise en evidence de foyers d'infections distincts suggerait un mecanisme d'action indirecte entre les deux virus. Nous avons utilise notre modele d'infection bifocale pour rechercher, sur la boucle v3 de la gp120, des marqueurs genetiques du tropisme tissulaire. L'analyse phylogenetique des sequences a permis de montre que, chez un meme animal, le thymus et le poumon etaient infectes par des variants genetiques distincts. Aucun marqueur specifique de tissu n'a ete identifie. En revanche, toutes les sequences, independamment de leur tissu d'origine, presentaient un motif complexe considere comme specifiques des isolats de vih-1 utilisant le corecepteur ccr5. Ces donnees pouvaient s'expliquer par l'expression conjointe des co-recepteurs cxcr4 et ccr5 dans les tissus ftaux greffes. Les etudes epidemiologiques menees par notre equipe ont contribue a demontrer le role etiologique de l'herpesvirus humain 8 (hhv-8) dans la maladie de kaposi et la maladie de castleman. Nous avons tente de developper des modeles scid pour etudier la physiopathologie de ces maladies. Des lymphomes diffus a grandes cellules ont ete obtenus chez des souris scid apres l'inoculation de lignees de cellules b infectees par l'hhv-8 isolees dans notre laboratoire. La caracterisation moleculaire de ces lymphomes soutenait l'hypothese d'un pouvoir transformant de l'hhv-8. Les modeles de souris scid que nous avons mis au point nous ont permis de reproduire, chez l'animal, certains aspects des infections naturelles par le vih-1 et l'hhv-1 et l'hhv-8. Ces modeles trouvent des applications directes dans l'etude pre-clinique de nouveaux antiviraux, la comprehension de la pathogenese du sida et ouvrent de larges perspectives de recherche en virologie medicale.


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Informations

  • Détails : 182 p.
  • Annexes : 246 ref.

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  • Accessible pour le PEB
  • Cote : TS1999
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