Pharmacologie de la thrombine associee au caillot

par ERIC GANDOSSI

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de CHRISTOPHER BERRY.

Soutenue en 1999

à Paris 7 .

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  • Résumé

    La thrombine associee a la fibrine conserve son activite enzymatique et peut activer certains facteurs de la coagulation. Associee a un caillot de fibrine, elle peut egalement activer les plaquettes. Ces effets sont inhibes par des inhibiteurs directs de la thrombine et resistent a l'inhibition par l'heparine/atiii. La thrombine induit egalement la proliferation de nombreuses cellules dont les fibroblastes. Le but de ces travaux est d'explorer de maniere systematique la pharmacologie de la thrombine associee a un caillot et son inhibition par 3 inhibiteurs aux mecanismes d'action differents. Nous montrons que les caillots prepares a partir de ppp ou de prp de lapin induisent l'agregation plaquettaire. Cette agregation est equivalente a 5,5 nm de thrombine en solution pour les caillots ppp et a 3,7nm pour les caillots prp. Les inhibiteurs directs de la thrombine sont capables d'inhiber l'agregation induite par les caillots avec une efficacite proche de celle obtenue face a la thrombine en solution. En revanche, l'agregation induite par les caillots est resistante a l'inhibition par l'heparine. L'agregation induite par les caillots ppp humains est equivalente a 0,8 nm de thrombine en solution. Cet effet est inhibe par les inhibiteurs directs et dans une moindre mesure par l'heparine. Cependant les caillots prp presentent a leur surface un taux de thrombine proche du seuil necessaire a l'induction de l'agregation expliquant qu'ils n'induisent pas ce processus. Nous montrons que les caillots de fibrine induisent la proliferation des ccl39. Cette proliferation est equivalente a 50nm de thrombine en solution lorsque la concentration utilisee pour former les caillots est de 91nm. Cependant nous montrons que cet effet est du a la thrombine liberee dans le surnageant lors de la periode d'incubation, expliquant l'inhibition observee avec l'heparine. Les caillots ppp induisent egalement la proliferation, mais principalement par d'autres facteurs plasmatiques. Les caillots plasmatiques permettent de se rapprocher de la constitution des thrombi arteriels, et nos resultats contribuent a montrer la superiorite des inhibiteurs directs sur l'heparine dans ce contexte. Notre etude renforce egalement le concept assimilant le caillot a un reservoir de molecules actives, et liberables dans l'environnement vasculaire.


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Informations

  • Détails : 198 p.
  • Annexes : 341 ref.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • Accessible pour le PEB
  • Cote : TS1999
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