Epidemiologie des infections siv et stlv-i chez les singes d'afrique et contributions a la mise en place d'un modele d'etude de la resistance naturelle contre le sida

par OUSMANE MADIAGNE DIOP

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Françoise Barré-Sinoussi.

Soutenue en 1999

à Paris 7 .

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  • Résumé

    A l'epoque ou nous avons entrepris ce travail, la majorite des travaux sur les virus de l'immunodeficience simienne (siv) concernaient des singes macaques captifs et l'histoire naturelle des infections siv, surtout en afrique de l'ouest, etait mal connue. Dans un premier temps nous avons identifie et caracterise les siv et stlv-i chez les singes verts du senegal. Des taux de seroprevalence eleves (42,6% pour siv et 35,7% pour stlv-i) et stables au cours des trois dernieres decennies ont ete mis en evidence. La frequence des co-infections est importante puisque 40% des singes verts infectes par le sivagm sont egalement porteurs du stlv-i. Pour les deux virus, on trouve une nette dichotomie en fonction de l'age et du sexe des animaux indiquant une transmission preferentielle par voie horizontale. Cependant, contrairement a ce qui est decrit pour les sivagm, les virus stlv-i des singes d'afrique se distinguaient plutot selon leur origine geographique que selon l'espece hote. Nos resultats sont en faveur d'une presence ancienne du stlv-1 en afrique et de l'existence de transmissions inter-especes dans le passe. Ils revelent une forte homologie au niveau des sequences codantes de la gp 46 entre les stlv-i des singes verts du senegal et les stlv-i et htlv-i d'autres origines, ainsi qu'une difference de taille entre la proteine p12 des stlv-i d'afrique et celle des htlv-i. Dans un second temps, nous avons centre notre attention sur les singes porteurs uniquement du sivagm et selectionne onze anticorps monoclonaux capables de reconnaitre les molecules de surface des singes verts. Une des differences majeures entre les sous-populations lymphocytaires des singes non infectes par rapport a l'homme, est un fort taux de cellules cd8+ (58% en moyenne) avec un rapport cd4/cd8 inferieur a 1 chez les adultes et superieur a 1 chez les jeunes. Nous avons alors pu entreprendre l'etude des principaux marqueurs virologiques et immunologiques pendant la primo-infection et montre une replication importante et precoce du sivagm in vivo avec un pic de viremie entre j7 et j10 comparable a celui observe chez le macaque infecte par des sivmac pathogenes, et bien superieur a celui decrit pour l'infection par des sivmac attenuees. Les charges virales (adn et arn) peripherique et ganglionnaire sont similaires et baissent tres rapidement de 1 a 4 logs apres le pic, pour atteindre, des j28 en peripherie, des valeurs faibles caracteristiques de la phase chronique de l'infection. Ce controle puissant de la replication du sivagm in vivo n'est observe par ailleurs que chez les rares individus infectes par les vih-1/sivmac et qui ne progressent pas vers la maladie. L'etude immunohistochimique des ganglions lymphatiques montre que le reseau des cellules folliculaires dendritiques reste preserve et on ne note pas d'hyperplasie folliculaire, ni d'infiltration de cellules cd8+ dans les centres germinatifs. Ces resultats, et ceux de nos collaborateurs sur l'absence d'une augmentation de l'apoptose des cellules cd4+ chez les singes verts infectes, sont en faveur d'une absence d'anomalies de l'etat d'activation des cellules immunes chez ces singes, contrairement a ce qui est decrit pour les infections pathogenes. Le role de facteurs genetiques de l'hote dans le controle de la replication virale a ete aborde par la recherche de mutations dans les sequences codantes pour les (co)recepteurs cd4 et ccr5. Les mutations que nous avons observees ne peuvent pas rendre compte d'une dissemination restreinte du sivagm chez les singe vert, cependant un role de ccr5 ne peut exclu. Cette analyse a aussi permis, pour la premiere fois, de distinguer les quatre sous-especes de singes verts d'afrique sur la base du polymorphisme genetique du gene cd4. En conclusion, nos travaux revelent que la resistance au sida chez les singes verts est associee a un controle precoce et efficace de la replication virale. Le role de facteurs d'hote dans le controle des infections lentivirales, en particulier celui de la reponse immune a mediation cellulaire innee ou induite lors de la primo-infection, merite d'etre explore.

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Informations

  • Détails : 272 p.
  • Annexes : 718 ref.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
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  • Cote : TS1999
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