Production in vivo de proteines therapeutiques et regulation de l'expression du transgene de l'erythropoietine

par BRUNO DALLE

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Yves Beuzard.

Soutenue en 1999

à Paris 7 .

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  • Résumé

    L'utilisation de l'erythropoietine (epo) soit comme modele de proteine therapeutique a action systemique, soit pour traiter les patients atteints d'anemie chronique d'origine genetique ou acquise, a ete realisee par transfert du gene in vivo. Parmi les differents moyens utilisables pour transferer un gene in vivo, l'approche par cellules allogeniques immunoprotegees dans une capsule semi-permeable a ete choisie. Les experiences realisees ont consiste en la correction du phenotype thalassemique d'un modele murin, au developpement d'un systeme de controle de la production d'epo et en l'amelioration de l'activite de la molecule d'epo. Les resultats obtenus montrent 1) la correction transitoire du phenotype thalassemique chez un modele murin par la production en grande quantite in vivo d'epo apres encapsulation et implantation sous-cutanee de myoblastes murins genetiquement modifies ; 2) l'inhibition de l'expression du transgene de l'epo par le fer comme cela a ete demontre pour le gene endogene sur des lignees d'hepatomes humains et chez des patients ; 3) la regulation de la production d'epo in vivo par des cellules encapsulees grace au systeme de controle d'expression des genes utilisant la tetracycline ; 4) l'augmentation de l'activite de l'epo in vivo par la formation d'une proteine dimerique epo-epo par un effet sur les progeniteurs erythroides et non par une augmentation de la duree de vie plasmatique ; 5) une mortalite importante des cellules encapsulees chez la souris thalassemique. Le developpement d'une lignee cellulaire capable de survivre a long terme apres encapsulation et implantation chez la souris thalassemique est en cours, de meme que la neutralisation des facteurs responsables de la mortalite cellulaire, afin de finaliser cette approche therapeutique. L'utilisation de la molecule dimerique d'epo devrait diminuer les quantites injectees aux patients. Enfin, son association a un systeme de regulation physiologique adaptera la production d'epo aux besoins physiologiques des patients.


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  • Détails : 309 p.
  • Annexes : 414 ref.

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