Etude de l'expression et de la regulation de la proteine apparentee a l'hormone parathyroidienne (pth-rp) in vitro et in vivo.

par MAGALI CROS

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Zhor Bouizar.

Soutenue en 1999

à Paris 7 .

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  • Résumé

    La proteine apparentee a l'hormone parathyroidienne (pthrp) est largement exprimee dans les tissus normaux et dans les tissus tumoraux. Les effets benefiques d'un traitement substitutif par les strogenes chez la femme menopausee sont nombreux, notamment en limitant la perte osseuse. Cependant, les mecanismes d'action des strogenes ne sont pas encore completement elucides. Au niveau renal, la therapie substitutive limite la fuite calcique urinaire en ameliorant la reabsorption tubulaire. Nous avons montre que l'administration de 17-stradiol a des rates adultes ovariectomisees induisait une augmentation de l'expression de la pthrp au niveau du rein, sans modifier l'expression de son recepteur. Par son action mimant la pth, la pthrp stimule la reabsorption tubulaire renale du calcium. Ces resultats pourraient permettre d'expliquer comment les strogenes limitent la fuite calcique postmenopausique. La pthrp est le produit d'un gene complexe dont la regulation est specifique du tissu. Nous avons donc ensuite etudie la regulation de la pthrp dans le tissu mammaire. Dans ce tissu, il est admis que la pthrp est produite par les cellules epitheliales. Nous avons montre que la pthrp etait egalement produite de maniere constitutive par les fibroblastes de sein en culture primaire. L'etude de fibroblastes issus de sein normal et pathologique a mis en evidence des niveaux de production similaires quelque soit l'etat du tissu d'origine. Ces fibroblastes expriment les arnm du recepteur pth/pthrp. Dans les fibroblastes issus de sein normal, la pth et la pthrp stimulent l'accumulation d'amp cyclique, alors que dans les fibroblastes issus de sein pathologique, seule la pthrp stimule l'accumulation d'amp cyclique. La production de pthrp est correlee avec la production de deux autres facteurs impliques dans la croissance tumorale et l'invasivite, le tnf- et la pro-mmp-2. De plus, les fibroblastes issus de sein pathologique produisent davantage de pro-mmp-2 que les fibroblastes issus de sein normal. L'inhibition du tnf- ou de la pthrp ne modifie pas les profils de secretion, suggerant que ces facteurs ne se regulent pas entre eux. Par ailleurs, le 17-stradiol n'affecte pas la production de pthrp par les fibroblastes issus de sein normal et pathologique. L'ensemble de ces resultats permet donc de considerer les fibroblastes de sein comme des cellules constitutivement productrices de pthrp en culture primaire, illustrant la complexite de l'intervention de la pthrp dans les interactions epithelium-mesenchyme. D'autre part, cette etude montre que la regulation de la pthrp par les strogenes est hautement specifique du tissu et du type cellulaire etudie.


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Informations

  • Détails : 192 p.
  • Annexes : 350 ref.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
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  • Cote : TS1999
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