Regulation hormonale et nutritionnelle de l'expression de la cpt i et de la cpt ii dans le foie de rat a la naissance

par FLORENCE CHATELAIN EGGER

Thèse de doctorat en Sciences biologiques fondamentales et appliquées

Sous la direction de JEAN-PAUL PEGORIER.

Soutenue en 1999

à Paris 7 .

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  • Résumé

    Lors de contraintes physiologiques importantes (allaitement, jeune, diabete), le foie est capable de mettre en place une strategie d'epargne du glucose en utilisant preferentiellement les acides gras comme source energetique immediate. L'augmentation de l'oxydation hepatique des acides gras a chaine longue (agcl) a la naissance est due a l'apparition du systeme de transfert intramitochondrial des agcl. Ce systeme est compose de trois entites proteiques distinctes, la carnitine palmitoyltransferase i (cpt i) localisee dans la membrane mitochondriale externe, la carnitine acylcarnitine translocase situee dans la membrane mitochondriale interne, la cpt ii associee a la membrane mitochondriale interne. A la naissance, la concentration en arn messagers (arnm) codant la cpt i augmente suite a une stimulation de la transcription de ce gene. En revanche, la transcription du gene codant la cpt ii est deja active dans le foie ftal et reste inchangee a la naissance. Le but de ce travail etait de caracteriser le role des hormones pancreatiques et des acides gras dans la regulation de la transcription du gene codant la cpt i a la naissance. Dans des cultures primaires d'hepatocytes de ftus de rat qui presentent une faible activite cpt i, l'amp cyclique induit la transcription du gene codant la cpt i. Cette stimulation n'est maximale qu'en presence d'une carence relative ou absolue en insuline. Seuls les agcl induisent l'expression de la cpt i secondairement a une activation de la transcription de ce gene et a une stabilisation du transcrit. Cet effet des agcl est independant de leur degre d'insaturation, de leur metabolisme intramitochondrial, et n'est maximal qu'en presence d'une carence relative ou absolue en insuline. Grace a l'utilisation d'inhibiteurs de l'acyl-coa synthetase, nous avons montre que les acides gras libres plutot que les acyl-coa sont les metabolites intracellulaires responsables de l'effet genique des agcl. Les proliferateurs de peroxysomes sont egalement de puissants inducteurs du gene codant la cpt i. La similitude de leurs effets avec les agcl a conduit certains auteurs a suggerer l'existence d'un mecanisme commun lie a l'activation de recepteurs nucleaires, les peroxysome proliferator-activated receptor (ppar). Grace a l'utilisation d'inhibiteurs des voies de synthese de ligands potentiels des ppar et a l'etude de l'effet transcriptionnel des agcl et des proliferateurs de peroxysomes sur des constructions d'adn genomique de la cpt i, nos resultats suggerent que l'effet genique des agcl sur l'expression de la cpt i serait independant de l'activation des ppar.


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Informations

  • Détails : 190 p.
  • Annexes : 263 ref.

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