Hypothemycine et macrolides apparentes : etude d'une hemisynthese a partir de la (s)-zearalenone et synthese totale, convergente, enantiospecifique

par PATRICE SELLES

Thèse de doctorat en Chimie organique

Sous la direction de Robert Lett.

Soutenue en 1999

à Paris 6 .

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  • Résumé

    Ce travail decrit deux approches de synthese de l'hypothemycine et de macrolides apparentes (lederle et takeda ll-z-1640-2, cor therapeutics c-292, sandoz 87-250904-f1) inhibiteurs specifiques de tyrosine kinases et de l'expression de certaines cytokines (il-1, il-6, tnf-) ou de l'expression de la cyclooxygenase ii (cox-2). Une premiere approche hemisynthetique a partir de la (s)-zearalenone permet de preparer des macrolides hautement insatures (dieniques et trieniques) de facon regioselective et stereospecifique. La reactivite de ces macrolides est fortement dependante de la conformation de ces derniers ainsi que de l'etat d'hybridation de certains atomes. Des reactions de dihydroxylations asymetriques ainsi que des reactions d'epoxydations, conduites sur les macrolides insatures, permettent de preparer pour la premiere fois de facon hautement regioselective et stereoselective des macrolides fonctionnalises de la famille de la (s)-zearalenone, non isoles de source naturelle. Dans une seconde approche convergente de synthese totale, nous avons prepare trois fragments precurseurs des macrolides cibles sous forme d'un acide aromatique ortho-halogene polysubstitue et de deux fragments fonctionnalises enantiopurs. Les precurseurs de macrocyclisation sont ensuite obtenus avec de bons rendements a partir de la chaine c 1 -c 1 0 et du fragment aromatique par esterification, ou couplage de type miyaura-suzuki intermoleculaire en un pot d'un alcenyldisiamylborane fonctionnalise enantiopur. Ces deux precurseurs sont engages dans deux modes de macrocyclisation differents : une macrolactonisation de mitsunobu ou un couplage de type miyaura-suzuki intramoleculaire realise en un pot entre un alcenyldisiamylborane et un halogenure aromatique via un macropalladacycle. Le macrocycle ainsi obtenu par ces deux voies conduit, apres deprotections selectives, oxydation et epoxydation aux macrolides cibles qui n'ont pu etre obtenus par hemisynthese. Cette seconde approche est la premiere synthese totale, convergente, flexible et enantiospecifique donnant acces a cette famille de macrolides.


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Informations

  • Détails : 359 p.
  • Annexes : 253 ref.

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