Contribution a l'etude d'un role physiopathologique potentiel de l'epissage alternatif du gene codant pour la tyrosine hydroxylase

par SYLVIE BODEAU PEAN GUERIN

Thèse de doctorat en Sciences biologiques fondamentales et appliquées

Sous la direction de JACQUES NALLET.

Soutenue en 1999

à Paris 6 .

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  • Résumé

    La tyrosine hydroxylase (th) catalyse l'etape limitante de la biosynthese des catecholamines, neurotransmetteurs impliques dans de nombreuses fonctions nerveuses, notamment cognitives et motrices. Des mutations dans le gene codant pour la th ont ete recemment impliquees dans le developpement de maladies neurologiques comme la dystonie repondant a la dopa, et la maladie de parkinson juvenile. Outre les anomalies affectant la sequence meme du gene th, il est possible que des dereglements concernant l'expression du gene soient egalement impliques dans ces pathologies. Parmi les evenements concernant l'expression du gene th, l'epissage alternatif du premessager existe chez des especes aussi eloignees que l'homme, le macaque et la drosophile. Il est donc possible que ce mecanisme joue un role important dans la fonction de la th. Lors de ce travail, nous avons montre que l'epissage du premessager th concerne egalement le rat, et avons clone un variant d'epissage qui differe du premier messager clone dans sa partie 5, partie codant pour la portion regulatrice de l'activite de l'enzyme. En outre, nous avons montre que les 4 isoformes proteiques mises en evidence initialement chez l'homme (hth1 a 4) n'ont pas le meme profil d'expression dans le cerveau humain. Enfin, nous avons clone un nouveau variant d'epissage chez l'homme, que nous avons nomme hth3. La proteine correspondante est exprimee dans la medullosurrenale, mais pas dans la substance noire. Cette isoforme est surexprimee chez un patient atteint de paralysie supranucleaire progressive (psp), un syndrome proche de la maladie de parkinson. La proteine hth3 recombinante montre in vitro une activite normale, mais par contre sa regulabilite est tres diminuee. En particulier, elle a perdu en grande partie sa capacite d'etre retroinhibee par les catecholamines. La causalite de cette anomalie d'epissage dans l'etiologie de la psp reste cependant a etre prouvee.

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Informations

  • Détails : 143 p.
  • Annexes : 306 ref.

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  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
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  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : PMC RT P6 1999
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