Therapie genique experimentale du glioblastome : efficacite du systeme gene suicide (hsvtk) / ganciclovir, role de la communication gap jonctionnelle intercellulaire et des proteines de resistance p-gp et mrp

par ABDESSAMAD ZERROUQI

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de CLAUDE SOUBRANE.

Soutenue en 1999

à Paris 6 .

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  • Résumé

    Malgre les avancees des therapies classiques, les tumeurs cerebrales malignes conservent leur reputation de gravite. La therapie genique serait une approche envisageable pour le traitement de ces tumeurs. L'etude de transfert de gene dans les cellules gliales tumorales a demontre, au moins en partie, l'efficacite potentielle de quelques vecteurs non viraux. Le taux de transfection est dependant de la nature de la sequence regulant l'expression du transgene et du procede d'injection intratumorale. Cette methode de transfert de gene a ete ensuite appliquee a l'etude de la toxicite du systeme gene de la thymidine kinase herpetique (hsvtk)/ganciclovir (gcv). L'efficacite de ce dernier est augmentee par la duplication genique et par l'emploi d'un promoteur fort. De plus, il s'est avere que ce systeme possede un effet cytotoxique de voisinage in vitro et in vivo. Etudie in vitro, cet effet est amplifie par la restauration de la communication gap jonctionnelle intercellulaire (cgj) induite par le transfert de gene de connexine dans les cellules gliales tumorales. Cependant, une des limitations de cette strategie therapeutique reside dans le type de connexine implique dans la cgj. Bien que cette derniere soit restauree par le transfert des genes de connexines 43 et 32, seule la connexine43 a permis d'augmenter l'efficacite therapeutique du gcv. Outre son role dans la cooperation metabolique entre cellules, l'effet inhibiteur de la connexine43 sur la multiplication cellulaire pourrait contribuer a potentialiser le traitement du glioblastome par ce systeme. Or, la connexine 43 augmente l'expression de la proteine pgp. Cette augmentation associee a l'expression de la mrp reduit le taux d'echange entre cellules ce qui constituerait une limitation a la strategie therapeutique du glioblastome basee sur le systeme hsvtk/gcv associe au transfert du gene de la connexine43. L'association a ce systeme (hsvtk + connexine43/gcv) des inhibiteurs de l'activite des proteines de la resistance (pgp et mrp) serait probablement necessaire afin d'assurer une efficacite optimale par therapie genique seule ou combinee a la chimiotherapie des tumeurs gliales.

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Informations

  • Détails : 224 p.
  • Annexes : 185 ref.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : PMC RT P6 1999
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