Dysfonction endotheliale et hypertension arterielle : etudes fonctionnelles de la modulation par les facteurs constitutifs et inductibles endotheliaux de la vasoreactivite de l'aorte de rat shr

par ABDELLATIF ZERROUK

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Anne-Marie Huchet.

Soutenue en 1999

à Paris 6 .

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  • Résumé

    Notre comprehension de la pharmacologie cardiovasculaire a ete amelioree grace a l'exploration de la fonction endotheliale. Un des interets biologiques de l'endothelium vasculaire repose sur son implication directe dans le controle du tonus vasculaire par la production de substances vasoactives telles que le no, les prostaglandines, l'et-1 et les angiotensines. L'hypertension experimentale ou clinique est souvent associee a une augmentation de la vasoconstriction endothelium independante et a une diminution de la vasorelaxation endothelium-dependante. Les anomalies observees dans la dysfonction endotheliale concernent essentiellement des alterations dans la production des facteurs endotheliaux vasoactifs. Notre approche experimentale de la dysfonction endotheliale dans l'hypertension arterielle s'inscrit dans une strategie d'etude qui prend en compte la diversite des elements modulateurs et regulateurs qui interviennent dans les fonctions metaboliques de la cellule endotheliale et dans ses relations avec la cellule musculaire lisse. Du fait que la notion d'expression induite des proteines vasculaires regulee par l'activation in vitro de phenomenes temps-dependants a gagne en legitimite ces dernieres annees, nous avons developpe un modele experimental simple permettant de fixer au niveau des aortes de rats wky et shr isolees et isometriquement contractees, les conditions optimales pour simuler et differencier de maniere coherente les activites modulatrices permanentes basales ou stimulees des proprietes de modularite temps-dependantes impliquees dans le controle de la vasoreactivite. La fonction endotheliale dans son etat constitutif a ete etudiee apres l'incubation des preparations vasculaires pendant 2 heures dans la solution du bain a organes isoles alors qu'un protocole de 5 heures permettait de demontrer la part prise par les phenomenes temps-dependants susceptibles d'etre induits et impliquees dans la vasoreactivite des aortes de rats wky et shr. Apres une incubation de 2 heures, les relaxations endothelium et no dependantes produites, sur l'aorte de rat, par le carbachol, un agoniste des recepteurs muscariniques et par l'acide cyclopiazonique, un depleteur des sites de stockage intracellulaire du calcium, se revelent plus fortes chez le rat wky normotendu que chez le rat shr hypertendu. L'utilisation des inhibiteurs des proteines tyrosine-kinases montre que la contribution de la voie de phosphorylation/dephosphorylation dans la vasorelaxation endothelium-dependante est diminuee chez le rat shr. En revanche, l'influence des proteines tyrosine-kinase dans la vasoconstriction endothelium independante produite par une amine biogene comme la noradrenaline ou un peptide comme l'et-1 est augmentee chez le rat shr. Nos resultats suggerent que la regulation du niveau de phosphorylation des systemes proteiques impliques dans la synthese de l'edrf/no peut etre un des processus cellulaire a l'origine de la dysfonction endotheliale. L'etude du second volet de l'action modulatrice de l'edrf/no montre que le nla, un analogue de la l-arginine, entraine des augmentations endothelium-dependantes des contractions provoquees par l'ail sur les aortes de rats qui sont similaires chez les rats wky et shr. Ces donnees indiquent que les productions basales de l'edrf/no sont identiques chez les rats wky et shr cette interpretation s'inscrit dans une approche qui preconise l'existence de deux pool de mobilisation de l'edrf/no qui ne sont pas affectes de maniere identique au cours de l'hypertension. Dans nos experiences, l'utilisation de l'aspirine, du sq-29548 et du tranylcyprolamine plaident egalement en faveur d'une similitude dans la modulation par les prostaglandines vasoconstrictrices endotheliales des effets de l'ail sur les aortes de rats wky et shr. Cette proposition n'exclut pas cependant la conception plus traditionnelle qui repose sur une production accrue de prostaglandines vasoconstrictrices par l'endothelium vasculaire du rat shr comme en temoignent les experiences utilisant l'et-1. Le concept de l'induction des proteines vasculaires necessite la prise en compte des influences modulatrices de la nosi et de la cox-2 sur les proprietes vasoreactives de l'aorte de rat shr tout en considerant leurs liens avec la dysfonction endotheliale. Dans notre modele experimental, l'objectivation de la mise en place d'un processus d'induction provient de l'observation de l'hyperreactivite de l'aorte de rat shr a l'ail. Un faisceau convergent d'arguments pharmacologiques indique que ce phenomene temps-dependant resulte d'un accroissement de la production endotheliale de prostaglandines vasoconstrictrices qui est plus sensible a l'action inhibitrice du ns-398, un inhibiteur preferentiel de la cox-2 qu'a celle du piroxicam, un inhibiteur preferentiel de la cox-1. Une relation endothelium-dependante entre la production d'et-1 par l'aorte de rat shr et l'hyperreactivite a l'ail a pu etre egalement envisagee.

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Informations

  • Détails : 321 p.
  • Annexes : 800 ref.

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  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
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  • Cote : PMC RT P6 1999
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