Contribution a la recherche du mecanime de l'activite analgesique du metabolite 6-beta-d-glucuronide de la morphine

par FREDERIQUE STAIN TEXIER

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Jean-Michel Scherrmann.

Soutenue en 1999

à Paris 6 .

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  • Résumé

    Le morphine 6-glucuronide (m6g) est un metabolite de la morphine chez l'homme qui possede, selon la voie d'administration, une activite analgesique semblable ou superieure a celle de la morphine. Chez le rat, la morphine n'est pas metabolisee en m6g mais l'administration du m6g provoque une analgesie plus importante que celle de la morphine sur un stimulus thermique. En depit de proprietes physico-chimiques peu favorables au passage de la barriere hemato-encephalique, le m6g atteint le cerveau pour exercer son action. Le but de ce travail est d'expliquer pourquoi le m6g est plus analgesique que la morphine malgre un plus faible passage dans le systeme nerveux central. L'etude du devenir du m6g dans le tractus gastro-intestinal a permis de montrer que le m6g subit une faible hydrolyse et est peu absorbe au niveau intestinal. A dose egale, la concentration plasmatique de m6g circulant est plus elevee que celle de morphine, qui subit une forte metabolisation hepatique. L'etude des cinetiques de ces deux molecules dans le tissu cerebral, le liquide extracellulaire et le liquide cephalo-rachidien (lcr) nous a permis de determiner leurs distributions dans ces compartiments cerebraux et de comprendre leurs differences d'activite. En effet, la morphine diffuse preferentiellement dans les cellules cerebrales, tandis que le m6g a une distribution presque exclusivement extracellulaire. Sa forte concentration extracellulaire associee a une tres lente diffusion vers le lcr indiquent que le m6g est piege dans l'espace extracellulaire et est longtemps disponible pour activer les recepteurs opiaces responsables de l'effet analgesique. Les differences de concentrations plasmatiques et l'heterogeneite de distribution cerebrale expliquent que le m6g possede une action analgesique centrale plus puissante que celle de la morphine.

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Informations

  • Détails : 178 p.
  • Annexes : 135 ref.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
  • Consultable sur place dans l'établissement demandeur
  • Cote : T Paris 6 1999 484
  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : PMC RT P6 1999
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