Modulation par l'oncogene bcl-2 des manifestations nucleaires et membranaires de l'apoptose induite dans les cellules tumorales par les lymphocytes cytotoxiques

par CLAIRE RENVOIZE

Thèse de doctorat en Sciences biologiques fondamentales et appliquées

Sous la direction de Jacqueline Bréard.

Soutenue en 1999

à Paris 6 .

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  • Résumé

    Le manque de sensibilite des cellules tumorales aux agents cytotoxiques a ete dans certains cas attribue a une expression accrue de l'oncoproteine bcl-2. Bcl-2 joue son role de protecteur vis a vis de l'apoptose induite par ces molecules en empechant la sortie du cytochrome c et donc l'activation en chaine des proteases specifiques de l'apoptose appelees caspases. Les lymphocytes cytotoxiques et les cellules natural killer (nk) ont un role majeur dans l'immunosurveillance des tumeurs. Ils ont la capacite d'eliminer les cellules tumorales en induisant l'apoptose soit par la voie fas/fasl soit par l'exocytose des granules cytotoxiques. Cette voie lytique, qui entraine une activation directe de la caspase-3 par le granzyme b etait alors presumee etre insensible a l'action de bcl-2. Nos resultats montrent qu'au contraire bcl-2 bloque de facon significative les manifestations nucleaires de l'apoptose induite par les granules cytotoxiques de cellules nk. Ces resultats suggerent donc une participation mitochondriale dans cette voie lytique. Par contre, bcl-2 n'a qu'un effet mineur sur l'externalisation des residus phosphatidylserine, un des signaux permettant la phagocytose des cellules apoptotiques. Ces observations suggerent donc que, par rapport a son pouvoir inhibiteur puissant contre l'apoptose induite par des agents cytotoxiques, bcl-2 interfere mais de facon moins efficace avec la voie lytique activee par les lymphocytes tueurs lors de l'exocytose des granules cytotoxiques. L'un des premiers evenements survenant apres l'adhesion du lymphocyte tueur sur la cellule cible est un bouillonnement de la membrane plasmique de cette derniere au site de contact, qui se generalise ensuite a l'ensemble de la membrane. Ce bouillonnement est maintenant reconnu pour etre une manifestation ubiquitaire et tres precoce de l'apoptose mais les mecanismes moleculaires qui le sous-tendent restent a definir. Nous avons identifie un nouveau substrat des caspases, la rho kinase, l'un des effecteurs de la petite proteine g rho. Cette coupure au niveau du domaine inhibiteur conduit a l'activation constitutive de la kinase, independamment de l'activite de la gtpase, et donc a une phosphorylation accrue de la chaine legere de la myosine impliquee dans le phenomene de bouillonnement. Nos resultats montrent que cette manifestation precoce de l'apoptose est abrogee par un inhibiteur specifique de la rho kinase ainsi que par des inhibiteurs de caspases ou une surexpression de bcl-2. Elle fait donc partie integrante des modifications cellulaires attribuables a l'activite des caspases.


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Informations

  • Détails : 196 p.
  • Annexes : 499 ref.

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  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : PMC RT P6 1999
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