Role potentiel de l'inhibiteur du facteur tissulaire, le tfpi, dans l'atherothrombose : aspects cellulaires et moleculaires

par LAURE PETIT

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de John Chapman.

Soutenue en 1999

à Paris 6 .

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  • Résumé

    L'atherosclerose est une maladie des arteres. De maniere schematique, la progression des plaques d'atherome et les complications thrombotiques resultent de la perturbation de quatre grands equilibres : l'equilibre pro- et anti-thrombogene ; la stabilite/instabilite de la plaque (synthese versus degradation de la matrice extracellulaire) ; l'equilibre pro- et anti-oxydant ; et l'equilibre entre l'influx et l'efflux de cholesterol. Les mecanismes qui regissent ces equilibres ne sont pas totalement elucides, cependant, il est etabli que les macrophages et les cellules spumeuses jouent un role-cle. Ces cellules exercent des activites pro-oxydantes, pro-thrombogenes (facteur tissulaire) et pro-fragilisantes. Nos resultats abordent ces quatre points en insistant sur l'equilibre hemostatique. Nous avons montre que les macrophages et les cellules spumeuses synthetisent et secretent l'inhibiteur specifique du facteur tissulaire, le tfpi. Cependant, la stimulation de l'activite du ft par le cholesterol et les ldl oxydees n'est pas compensee par celle du tfpi indiquant l'apparition au niveau des cellules spumeuses d'un phenotype procoagulant. Afin d'etudier la regulation de l'expression du gene du tfpi, nous avons identifie les sequences promotrices. Des transfections transitoires de differentes longueurs du promoteur en amont d'un gene rapporteur nous ont permis de localiser des elements regulateurs negatifs specifiques de chaque lignee cellulaire hepg2 (hepatique), ecv304 (endotheliale) et thp-1 (monocyte) entre les nucleotides 548 et 390 (hepg2), 390 et 75 (ecv304), et 1158 et 796 (thp-1). Nous avons egalement montre que les ldl oxydees ont pour effet de baisser la production d'un inhibiteur des metalloproteases, le timp-1, dans les macrophages sans affecter celle des metalloproteases (mmp-3, mmp-9), suggerant un desequilibre en faveur de la degradation de la plaque. Dans une autre etude, nous avons evalue les proprietes anti-atherogenes de deux molecules cardioprotectrices, un inhibiteur calcique (nifedipine) et un -bloquant (atenolol). Nous avons mis en evidence des proprietes anti-oxydantes associees a la nifedipine. Ces travaux apportent de nouvelles donnees sur la contribution potentielle de molecules protectrices (tfpi, timp-1) dans l'atherogenese, et ont permis leur identification en tant que nouvelles cibles therapeutiques.


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Informations

  • Détails : 185 p.
  • Annexes : 422 ref.

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  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
  • Disponible pour le PEB
  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : PMC RT P6 1999
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