Vers l'identification du gene responsable du syndrome de schwartz-jampel de type 1 : cartographies genetiques, physique et etude de genes candidats

par Sophie Nicole

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Bertrand Fontaine.

Soutenue en 1999

à Paris 6 .

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  • Résumé

    Le syndrome de schwartz-jampel est une affection hereditaire humaine de mode de transmission autosomique recessif. Il se caracterise par la presence d'une myotonie et de deformations osteoarticulaires. Deux types ont ete decrits dans le syndrome de schwartz-jampel : le type 1 (sjs1) dans lequel les signes cliniques apparaissent durant la petite enfance et le type 2, neonatal. Afin d'identifier le gene responsable du syndrome de schwartz-jampel de type 1, nous avons effectue une approche de genetique inverse. Nous avons realise une cartographie genetique primaire par homozygotie qui a positionne le locus sjs1 sur le chromosome 1, en 1p34-p36. 1. L'etude de 15 familles n'a pas mis en evidence d'heterogeneite genetique et a restreint l'intervalle genetique sjs1 a moins de 1 centimorgan. Suite a ces travaux, une heterogeneite genetique entre les sjs de type 1 et de type 2 a ete mise en evidence. La recherche du gene sjs1 necessitait le passage d'une carte genetique a une carte physique. Dans un premier temps, nous avons utilise les hybrides cellulaires irradies homme/hamster qui permettent de realiser des cartes physiques de resolution moyenne. La publication d'une carte de transcrits fondee sur l'etude de ces panels, generee dans le cadre du projet genome humain, nous a permis d'identifier 11 sequences transcrites dans l'intervalle sjs1, dont le gene cdc42 que nous avons exclu en tant que gene sjs1 par recherche de mutations. Une carte physique de plus haute resolution etait alors necessaire a l'identification du gene sjs1. Nous avons construit une carte fondee sur l'analyse de clones genomiques de type yac (yeast artificial chromosome) et pac (p1-derived artificial chromosome). La mise en evidence de nouveaux polymorphismes contenus dans l'intervalle sjs1 a permis de restreindre ce dernier a 200 kb dans lequel nous avons positionne le gene hspg2 qui code pour l'element proteique d'un heparane sulfate proteoglycane nomme perlecan. Le perlecan interviendrait dans la mise en place de l'excitabilite membranaire musculaire dependante du nerf moteur et est exprime dans le cartilage de croissance, articulaire et dans le liquide synovial. L'identification de mutations sjs1 dans ce gene remettrait en cause la classification des pathologies neuromusculaires, les syndromes myotoniques etant jusqu'ici associes a une anomalie d'un canal ionique sensible au voltage et les anomalies de la jonction neuromusculaire a des syndromes myastheniques, caracterises par une fatigabilite musculaire.


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Informations

  • Détails : 228 p.
  • Annexes : 350 ref.

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  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
  • Consultable sur place dans l'établissement demandeur
  • Cote : T Paris 6 1999 372
  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : PMC RT P6 1999
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