Role de la neupotensine dans la regulation de l'expression des genes de son recepteur de haute affinite et de la tyrosine hydroxylase

par MUSTAPHA NAJIMI

Thèse de doctorat en Sciences biologiques fondamentales et appliquées

Sous la direction de Patricia Forgez.

Soutenue en 1999

à Paris 6 .

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  • Résumé

    La neurotensine (nt) est un neuromodulateur des systemes dopaminergiques centraux. Cette fonction est mediee via l'activation de son recepteur nt1 de haute affinite. Dans ce travail, nous nous sommes interesses aux mecanismes moleculaires qui controlent l'expression des genes du recepteur nt1 et de la tyrosine hydroxylase (th) par un agoniste de la nt. Dans un premier temps, les regulations geniques du recepteur nt1, consecutives a son interaction avec l'agoniste ainsi que leurs repercussions sur la sensibilite cellulaire ont ete etudiees. Le traitement par des doses saturantes d'agoniste, induit une activation de la transcription du gene du recepteur nt1, dans la lignee de neuroblastome humain chp212. Ceci permet la synthese d'une reserve intracellulaire de nouveaux recepteurs qui assurerait le maintien de la sensibilite cellulaire. Le processus d'activation du gene du recepteur nt1 par son agoniste, semble donc etre une consequence de la desensibilisation massive des recepteurs membranaires. Dans les cellules de neuroblastome murin, les n1e-115, le meme traitement induit une diminution post-transcriptionnelle des taux d'arnm du recepteur nt1. Ce phenomene est en effet tardif mais semble mettre en jeu des evenements cellulaires precoces. Ces resultats nous ont permis de proposer un modele de regulation des recepteurs couples aux proteines g. En presence de faibles doses d'agoniste, l'expression du recepteur est limitee par une destabilisation continue de son arnm. Par contre, les doses saturantes d'agoniste activeraient la transcription du gene du recepteur afin de maintenir la sensibilite cellulaire. Notre objectif a ete ensuite d'etudier la regulation, par le jmv 449, de l'expression du gene de la th. Ce travail, realise dans les cellules n1e-115 et dans les cultures primaires de mesencephale de rat, a demontre que l'agoniste nt induit une augmentation des taux proteique et d'arnm. Dans les n1e-115, cet effet est consecutif a l'activation du promoteur de la th et a l'interaction de c-fos avec l'element consensus ap-1. En utilisant des inhibiteurs selectifs, nous avons mis en evidence l'implication des deux voies de signalisation pkc et no dans cette regulation.

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Informations

  • Détails : 200 p.
  • Annexes : 336 ref.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : PMC RT P6 1999
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