Activation du complexe ap-1 (fos/jun) et analyse de la composition des dimeres dans les hepatocytes normaux et transformes chez le rat : role des facteurs de croissance et des promoteurs tumoraux

par FARID NADORI

Thèse de doctorat en Sciences biologiques fondamentales et appliquées

Sous la direction de Gilbert Béréziat.

Soutenue en 1999

à Paris 6 .

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  • Résumé

    Le complexe ap-1 (activating protein 1) est un facteur transcriptionnel dimerique compose d'une combinaison de proteines des familles multigeniques fos (c-fos, fosb, fra-1, et fra-2) et jun (c-jun, junb, et jund). Le complexe ap-1 est active lors de la reponse cellulaire primaire. Il est implique dans la conversion d'une large variete de signaux extracellulaires generes par des facteurs de croissance, des promoteurs tumoraux ou d'autres genotoxiques en des reponses transcriptionnelles secondaires. Le complexe ap-1 intervient dans des processus qui jouent un role important dans le controle de la differenciation, la proliferation, et la transformation cellulaire. Les buts de ce travail ont ete : 1) d'analyser la composition des dimeres ap-1 au cours de la reponse proliferative des hepatocytes normaux et transformes de rat aux facteurs de croissance et aux promoteurs tumoraux, afin de voir si celle-ci varie selon la nature du stimulus, et si chaque dimere exerce une fonction specifique et gouverne donc un programme d'activation genique distinct ; 2) de voir si des anomalies de la composition dimerique du complexe ap-1, pouvaient etre retrouvees dans les hepatocytes transformees (la lignee 7777), tant a l'etat basal que lors d'une stimulation de ces cellules. Les travaux ont abouti a la mise en evidence de differences de composition du complexe ap-1 entre les hepatocytes normaux et transformes. A l'etat basal, le complexe ap-1 est compose de dimeres contenant la proteine jund dans les hepatocytes normaux et les proteines junb et jund dans les hepatocytes transformes. La stimulation par des facteurs de croissance (epidermal growth factor et hepatocyte growth factor) et des promoteurs tumoraux (ester de phorbol et acide okadaique) recrutent la proteine fra-1 au niveau du complexe ap-1 dans les deux types cellulaires, et la proteine c-fos uniquement dans les hepatocytes transformes. Les compositions dimeriques de ap-1 differentes entre ces deux types cellulaires se repercutent par des differences au niveau de l'activite fonctionnelle du complexe ap-1 (transactivation d'un gene rapporteur dependant d'un site ap-1). Au terme de ce travail, 3 observations majeures peuvent etre soulignees : 1) l'activation du complexe ap-1 dans ces cellules implique d'importants mecanismes de regulation post-transcriptionnelle responsable d'une dissociation entre l'accumulation des arnm et des proteines fos/jun. Une seconde etape de regulation apparemment tres fine semble se faire au niveau du recrutement des proteines fos/jun dans les dimeres se liant a l'adn, la simple presence de ces proteines dans le noyau ne s'accompagnant pas forcement d'un recrutement dans les dimeres se liant a l'adn. 2) la proteine fra-1 est la proteine de la famille fos impliquee dans la reponse hepatocytaire aux stimuli de croissance. 3) la presence des proteines junb et c-fos specifiquement dans les dimeres des hepatocytes transformes suggere fortement que des anomalies qualitatives de composition du complexe ap-1 pourraient etre responsables de l'etablissement ou du maintien d'un phenotype malin dans ces cellules.


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Informations

  • Détails : 206 p.
  • Annexes : 178 ref.

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  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : PMC RT P6 1999
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