Histamine et schizophrenie : modele animal et effets des antipsychotiques

par SEVERINE MORISSET

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Jean-Michel Arrang.

Soutenue en 1999

à Paris 6 .

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  • Résumé

    La modulation de l'activite des neurones histaminergiques induite dans le cerveau de souris par les neuroleptiques et par la methamphetamine a ete evaluee par la mesure des taux de tele-methylhistamine (t-meha), le metabolite cerebral de l'histamine. Les neuroleptiques typiques tels que le haloperidol diminuent les taux de t-meha, revelant une activation des neurones a histamine par la dopamine. Celle-ci est confirmee par l'augmentation des taux de t-meha induite par la methamphetamine et met en jeu de facon selective des recepteurs d 2. Les neuroleptiques atypiques tels que la clozapine augmentent au contraire les taux de t-meha. Cet effet resulte du blocage de recepteurs 5-ht 2, revelant ainsi une inhibition des neurones a histamine par la serotonine. L'effet oppose des neuroleptiques typiques et atypiques sur l'activite des neurones a histamine resulte donc d'une balance entre les transmissions dopaminergique et serotoninergique et pourrait rendre compte en partie des profils therapeutiques differents de ces molecules dans le traitement de la schizophrenie. La sensibilisation comportementale induite par l'administration repetee de methamphetamine, un modele animal de schizophrenie, s'accompagne d'une augmentation de l'activite basale des neurones a histamine. Celle-ci resulte d'une hyperactivite dopaminergique conduisant a une modification de l'equilibre dopamine/serotonine. Au plan moleculaire, les polymorphismes alleliques du recepteur h 2 que nous avons mis en evidence ne sont pas associes a la schizophrenie. Le clonage et la decouverte d'isoformes du recepteur h 3 de rat devraient contribuer au developpement des antagonistes h 3 qui presentent un interet therapeutique potentiel dans la schizophrenie et la maladie d'alzheimer, en depit de la tolerance observee chez la souris apres administration repetee de ces molecules.

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Informations

  • Détails : 250 p.
  • Annexes : 385 ref.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
  • Disponible pour le PEB
  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : PMC RT P6 1999
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