Analyse des mecanismes de regulation de la phospholipase d et de leur contribution a la stimulation induite par l'endotheline-1 dans le muscle uterin de rate

par HERVE LE STUNFF

Thèse de doctorat en Sciences biologiques fondamentales et appliquées

Sous la direction de SIMONE HARBON.

Soutenue en 1999

à Paris 6 .

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  • Résumé

    Dans le myometre, les endothelines (et) jouent un role important dans la modulation des activites uterines en regulant plusieurs voies de signalisation. Au cours de ce travail, nous avons mis en evidence dans des fragments de myometre de rate sous effet oestradiol, que et-1 stimule une activite phospholipase d (pld), avec la generation d'acide phosphatidique, source de seconds messagers potentiels par lui-meme et/ou par ses metabolites. La stimulation de la pld par et-1 est mediee par un recepteur de type et a, fait intervenir une proteine g heterotrimerique insensible a la toxine de pertussis et se trouve rapidement desensibilisee. Deux processus majeurs contribuent a la stimulation de la pld par et-1 : l'un depend de l'activation des pkc, consecutive a la stimulation de la phospholipase c et l'autre implique des activites proteine tyrosine kinases dans une deuxieme partie, nous avons montre que l'activite pld peut-etre regulee de facon negative, impliquant deux voies de signalisation distinctes : la voie sphingomyeline/ceramide et la voie camp/pka. Les ceramides inhibent specifiquement le processus pkc-dependant alors que l'ampc affecte selectivement la voie tyrosine kinase-dependante lors de la stimulation de la pld par et-1. Ces resultats illustrent un dialogue entre differentes cascades de signalisation contribuant a des regulations positives et negatives de la pld dans le myometre. La troisieme partie du travail porte sur la mise en evidence d'une activite pld regulee par les petites proteines g dans un systeme acellulaire du muscle uterin. Cette activite detectable uniquement en presence de fortes concentrations de sulfate d'ammonium (1,6 m), est stimulee par le gtps. L'utilisation d'inhibiteurs specifiques nous a permis de montrer que la stimulation de la pld par le sulfate d'ammonium et le gtps est mediee par la petite proteine g, l'arf6. Par ailleurs, nous avons montre que les sous-unites des proteines g heterotrimeriques pourraient jouer un role important dans la modulation negative de l'activite pld stimulee par l'arf6. Nous avons egalement identifie une seconde activite pld, stimulee par l'oleate et les acide gras insatures, insensible au gtps et ne necessitant pas la presence du sulfate d'ammonium. Enfin, bien que la presence immunologique des isoformes pld1 et pld2 ait ete revelee dans le muscle uterin, il nous reste encore a definir leur contribution dans l'activation de la pld par l'arf6 et l'oleate ainsi que par et-1.


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Informations

  • Détails : 272 p.
  • Annexes : 518 ref.

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  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
  • Disponible pour le PEB
  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : PMC RT P6 1999
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