Etude pharmacologique d'un nouvel agent antitumoral de la serie des olivacines : le s16020-2. mecanisme d'action et resistance cellulaire

par SANDRINE LE MEE

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de JEAN-MARIE SANCIER.

Soutenue en 1999

à Paris 6 .

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  • Résumé

    Le s16020-2, nouveau derive de l'olivacine, possede une cytotoxicite et une activite antitumorale exceptionnelles, comparables a celles de l'adriamycine. Pourtant, une molecule structurellement tres proche du s16020-2, la nmhe est beaucoup moins efficace. L'etude du s16020-2 in vitro revele qu'il presente des proprietes tres semblables a celles de la nmhe. Le s16020-2 s'intercale entre les paires de base de l'adn avec une affinite moyenne et stimule la formation des complexes covalents topoisomerase ii-adn de facon biphasique en fonction de la concentration. Le s16020-2 et la nmhe agissent a des concentrations voisines, apparemment a des sites identiques dans l'adn, et sans inhiber la religation de l'adn par l'enzyme, mais seul le s16020-2 necessite la presence absolue de l'atp. In vivo, la cytotoxicite du s16020-2 semble resider dans sa tres grande efficacite d'induction des complexes clivables. Il faut plusieurs centaines de fois moins de s16020-2 que de nmhe pour induire des complexes clivables dans l'adn cellulaire. L'etude de la lignee dc-3f/s16 que nous avons selectionnee pour sa resistance au s16020-2 permet de confirmer que sa cible intracellulaire est bien l'adn topoisomerase ii : - les cellules dc-3f/s16 sont resistantes a d'autres poisons de l'enzyme (vp-16, m-amsa, adriamycine). - elles expriment une adn topoisomerase ii mutee en position 486, ou une arginine est remplacee par une glycine. - dans les cellules resistantes, le s16020-2 n'induit plus de complexes clivables dans l'adn cellulaire. Sa cytotoxicite est donc effectivement liee a la presence de ces complexes. Enfin, les cellules resistantes au s16020-2 ne sont que tres faiblement resistantes a la nmhe et a la 9-hydroxy-ellipticine, ce qui suggere fortement que, malgre les analogies structurales entre ces molecules, leur mecanisme d'action cytotoxique est different. La chaine laterale n-(2-dimethylamino)ethyle carboxamide du s16020-2 pourrait etre impliquee dans cette difference de mecanisme d'action.

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Informations

  • Détails : 253 p.
  • Annexes : 542 ref.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
  • Consultable sur place dans l'établissement demandeur
  • Cote : T Paris 6 1999 295
  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : PMC RT P6 1999
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