Etude des processus apoptotiques sur differents modeles de pathologies hepatiques et implication de la voie wnt dans les cancers du foie

par ALIX DE LA COSTE

Thèse de doctorat en Sciences biologiques fondamentales et appliquées

Sous la direction de Axel Kahn.

Soutenue en 1999

à Paris 6 .

    mots clés mots clés


  • Résumé

    L'objectif de notre travail est d'etudier les mecanismes moleculaires intervenant dans la transformation tumorale hepatique. Pour cette etude, nous disposions au laboratoire de differents modeles murins de carcinomes hepatocellulaires obtenus par oncogenese ciblee. L'expression des oncogenes c-myc et h-ras sont cibles dans le foie sous le controle des sequences regulatrices du gene de la pyruvate kinase de rat. Dans ces modeles, le developpement tumoral est comme chez l'homme, un phenomene clonal necessitant l'intervention d'autres evenements genetiques cooperant avec l'oncogene introduit. Sur ces modeles murins nous avons etudie le role de l'apoptose au cours de la progression tumorale hepatique, en etudiant la cooperation, in vivo, entre la molecule anti-apoptotique bcl-2 et l'oncogene c-myc dans la progression des hepatocarcinomes developpes par les souris pk-c-myc. Nous avons observe avec surprise une inhibition de la tumorigenese chez les souris doubles transgeniques. Nos resultats suggerent que cet inhibition serait du a l'activite anti-proliferative de bcl-2, effet qui a ete decrit in vitro, dans plusieurs lignees cellulaires. D'autre part, nous avons montre que cet effet est specifique de bcl-2 puisqu'il n'est pas observe avec d'autres molecules anti-apoptotiques comme bcl-x l ou un mutant de p53. Nous avons recherche sur le meme modele murin les evenements genetiques intervenant dans la progression tumorale. Nous avons pu mettre en evidence des mutations activatrices du gene de la beta-catenine dans 50% des tumeurs developpees par les souris transgeniques surexprimant les oncogenes c-myc et h-ras. La frequence elevee de ces mutations nous a conduit a rechercher la presence de mutations similaires chez l'homme. Nous avons ainsi pu montrer sur des echantillons de cancers du foie humain, que 25% des tumeurs analysees presentaient egalement des mutations activatrices du gene de la b-catenine. Ces resultats ont permis d'impliquer pour la premiere fois la voie de signalisation wnt/ b-catenine dans les cancers du foie. Il est maintenant important de savoir si une deregulation de cette voie, de facon similaire a ce qui est observe pour le cancer colorectal, est un evenement essentiel dans la tumorigenese hepatique et d'identifier les genes cibles de la voie qui seront des cibles therapeutiques potentielles.


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Informations

  • Détails : 190 p.
  • Annexes : 600 ref.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : PMC RT P6 1999
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