Evaluation des evenements moleculaires impliques dans la nephrotoxicite associee au traitement par la cyclosporine a

par OLIVIER GRENET

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de SANDRA STEINER.

Soutenue en 1999

à Paris 6 .

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  • Résumé

    L'activite immunosuppressive de la cyclosporine a (csa) est associee a certains effets secondaires dont les plus importants sont renaux. Nous avons recemment observe que l'administration de csa a des rats diminue la quantite d'une proteine renale : la calbindin d-28k. Cette proteine est regulee par le calcitriol (1,25 dihydroxyvitamine d 3, forme active de la vitamine d) via son recepteur (vdr). Une diminution de l'arn messager de la calbindin d-28k similaire a celle observee au niveau proteique est mise en evidence. Cette effet est probablement du a des evenements transcriptionnels comme il est montre en utilisant un modele de souris transgeniques. On observe parallelement a l'effet de la cyclosporine a sur la calbindin d-28k, une augmentation plasmatique et renale du calcitriol. Il existe d'autre part une competition in vitro pour la liaison entre la cyclosporine a et le calcitriol sur vdr qui pourrait expliquer un effet sur la transcription du gene de la calbindin d-28k. Les observations conjointes de l'effet de csa sur le niveau d'expression de la calbindin d-28k, l'augmentation des niveaux de calcitriol dans le plasma et le rein semblent indiquer un blocage de la voie d'activation par la vitamine d. Ce blocage pourrait induire une augmentation de la production de calcitriol par l'organisme. Le macrolide fk506 provoque le meme type d'effets que csa sur le degre d'expression de la calbindin d-28k ainsi que sur le niveau de calcitriol dans le plasma. La cyclosprine a diminue le niveau d'expression d'autres genes regules par la vitamine d tels que vdr et vitamine d-24-hydroxylase (24-ohase). Ces effets semblent etre lies a l'activite immunosuppressive de ces molecules. En effet un analogue de csa, le non-immunosuppresseur psc833 n'induit aucun des effets observes apres traitement par csa ou fk506. Un lien est envisage entre immunosuppression et effets secondaires renaux apres suite a l'inactivation par la cyclosporine a de la voie de regulation par la vitamine d.

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Informations

  • Détails : 175 p.
  • Annexes : 159 ref.

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  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
  • Disponible pour le PEB
  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : PMC RT P6 1999
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