Etude de deux complexes anticorps/antagonistes du récepteur nicotinique de l'acétylcholine par analyses mutationnelles et modélisation moléculaire

par Nathalie Germain

Thèse de doctorat en Sciences biologiques fondamentales et appliquées

Sous la direction de Frédéric Ducancel.

Soutenue en 1999

à Paris 6 .

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  • Résumé

    Les anticorps monoclonaux M2-3 et MST2 sont spécifiques exclusivement et respectivement des neurotoxines courtes et longues appartenant a la famille des toxines à trois doigts de venin de serpent. L'étude des bases moléculaires régissant l'interaction entre des anticorps et des antigènes protéiques aussi petits que les neurotoxines de venin de serpent (60 a 70 acides amines), présente non seulement un intérêt général pour compléter les informations accumulées dans les bases de données sur les complexes AC/AG, mais aussi, pour comparer le mode de fixation de ces toxines sur leurs anticorps respectifs et sur le récepteur nicotinique de l'acétylcholine dont elles sont des antagonistes puissants. La structure tridimensionnelle de ces complexes n'étant pas disponible sous forme de données cristallographiques, la description de chaque surface d'interaction a résulté de la combinaison de procédures de modélisation moléculaire des fragments d'anticorps avec des analyses mutationnelles détaillées ciblant tous les acides amines exposes au solvant susceptibles de prendre part activement a l'interaction. Par la suite, des expériences de doubles mutations nous ont permis de mettre en évidence des points de proximité entre des paires de résidus a l'interface de ces deux complexes. Ces résultats expérimentaux ont été combines avec des méthodes de positionnement des surfaces d'interaction basées sur l'optimisation des surfaces enfouies et sur leur complémentarité de forme. Elles ont abouti a la sélection de modèles de complexes M2-3/toxine et MST2/-cobratoxine qui satisfont aux données expérimentales et générales décrivant des complexes AC/AG protéiques. La description de ces deux complexes a servi de support à l'analyse comparative avec le mode de fixation des neurotoxines longues et courtes de venin de serpent sur le récepteur nicotinique de l'acétylcholine.


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  • Détails : 1 vol. (238 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 130-142

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  • Cote : T Paris 6 1999 208
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  • Disponible pour le PEB
  • Cote : PMC RT P6 1999
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