Conformation bioactive de la substance p et structure de la boucle e3 de son recepteur

par FABRICE FRANK

Thèse de doctorat en Sciences biologiques fondamentales et appliquées

Sous la direction de GERARD CHASSAING.

Soutenue en 1999

à Paris 6 .

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  • Résumé

    Le but de ces recherches concerne l'etablissement d'un modele de structure tridimensionnelle du complexe entre la substance p (sp) et nk-1. La premiere partie de cette etude porte sur la determination de la conformation bioactive de la substance p. L'analyse structurale a ete realisee sur la base des resultats du dichroisme circulaire et de la rmn de la sp et de certains analogues -methyles. Un accent particulier a ete mis sur l'interpretation des index de deplacements chimiques, et leur correlation, dans le cas des protons amides, avec les gradients avec la temperature. Ces donnees ont ete utilisees pour la construction d'un modele de la conformation bioactive de la substance p. Deux approches ont ete testees. La premiere consiste a traduire toutes les contraintes chimiques de la substance p acceptees par le recepteur nk-1 en contraintes geometriques, et a effectuer des calculs de dynamique moleculaire sous contraintes. La seconde approche consiste a construire une molecule virtuelle qui contient toutes les modifications chimiques acceptees individuellement par le recepteur, et a effectuer des calculs de dynamique moleculaire. La seconde partie de cette etude concerne la determination de la structure tridimensionnelle du recepteur nk-1 humain. Nous avons synthetise le peptide correspondant a la boucle e3, fragment 168-196 du recepteur nk-1 humain, etendu dans les parties n- et c-terminales d'un tour d'helice. La methionine en position 174, situee sur cette boucle, interagit avec la phenylalanine 8 de la substance p. L'integration des structures generees par dynamique moleculaire, a partir des donnees rmn, du peptide e3 dans le modele du recepteur nk-1 necessite d'imposer des structurations en helice pour plusieurs acides amines n- et c-terminaux. La recherche systematique du nombre de ces acides amines impliques dans ces helices, ainsi que l'orientation correcte de la cysteine 180 a permis de retenir 1 seule structure.

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Informations

  • Détails : 195 p.
  • Annexes : 169 ref.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
  • Disponible pour le PEB
  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : PMC RT P6 1999
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