Dynamique de la taille des telomeres, activite telomerase et instabilite chromosomique dans des cellules humaines

par CAROLINE DUCRAY

Thèse de doctorat en Sciences biologiques fondamentales et appliquées

Sous la direction de Laure Sabatier.

Soutenue en 1999

à Paris 6 .

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  • Résumé

    La plupart des cellules somatiques presentent des capacites proliferatives limitees. La duree de vie des cellules serait programmee et en partie gouvernee par la taille des telomeres. Les sequences telomeriques, structures specialisees localisees a l'extremite des chromosomes, raccourcissent a chaque division mitotique. Un raccourcissement trop important des telomeres serait un signal de sortie du cycle cellulaire. Les cellules tumorales, caracterisees par une proliferation illimitee et anarchique, peuvent contourner ces arrets obligatoires. Un des mecanismes d'immortalisation des cellules passerait par l'activation de la telomerase. Le travail presente ici est axe sur une etude approfondie de l'evolution de la taille des telomeres dans differents contextes telomerasiques et de proliferation cellulaire. Une premiere etude consiste a suivre l'evolution de la taille des telomeres dans des cellules en proliferation intense. Un raccourcissement telomerique progressif est observe dans les lymphocytes humains stimules a se renouveller rapidement par le virus du sida. Cette hyperproliferation des cellules du systeme immunitaire se traduit par une disparition des lymphocytes t4. Les lymphocytes des patients severement immunodeprimes, contenant moins de 200 lymphocytes t4 par mm 3, presentent des telomeres de taille diminuee par rapport a ceux des patients en cours d'infection. Le raccourcissement telomerique serait correle a terme a l'epuisement des capacites de renouvellement des cellules immunitaires. Les cellules immortelles sont egalement poussees a se diviser activement. Un deuxieme modele base sur la transformation de fibroblastes humains par l'agt de sv40 a permis une etude approfondie du lien entre la regulation de la taille des telomeres, l'etat d'activation de la telomerase et leur relation avec l'evolution de l'instabilite chromosomique au cours de l'immortalisation. L'absence de telomerase, avant crise, est associee a une diminution de la taille des telomeres et une augmentation de l'instabilite chromosomique dans les quatre lignees etudiees. Apres crise, l'activation de la telomerase ne previendrait pas systematiquement l'erosion telomerique mais serait reliee a une stabilisation de l'instabilite chromosomique. De plus, l'heterogeneite intracellulaire de la taille des telomeres observee dans la lignee tp15. 5 tend vers une evolution autour d'une taille optimale en presence de telomerase avec diminution des telomeres longs en parallele avec une elongation des telomeres courts. Cela suggere que la telomerase aurait une action differentielle sur les telomeres suivant leur taille. La telomerase permettrait l'allongement et/ou la protection des extremites chromosomiques. Cette enzyme, marqueur de la majorite des cancers, serait une cible anticancereuse de choix. Le traitement a des doses croissantes de cisplatine de lignees, derivees de cellules tumorales ovariennes, sensibles et resistantes a cette drogue a montre un effet transitoire du cisplatine sur l'activite telomerase et la taille des telomeres. Cette drogue agirait indirectement sur la telomerase en perturbant la proliferation cellulaire. La telomerase serait une enzyme regulee ayant des roles multiples au niveau des telomeres, leur permettant d'osciller autour d'une taille optimale quelle que soit la lignee etudiee.


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Informations

  • Détails : 279 p.
  • Annexes : 435 ref.

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  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
  • Disponible pour le PEB
  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : PMC RT P6 1999
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