Analyse de modeles de neurodegenerescence cerebelleuse : les mutants du gene roralpha

par MOHAMED DOULAZMI

Thèse de doctorat en Sciences biologiques fondamentales et appliquées

Sous la direction de JEAN MARIANI.

Soutenue en 1999

à Paris 6 .

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  • Résumé

    L'ensemble des travaux de cette these correspond a deux parties : dans un premier temps, nous avons analyse par des techniques de cytologie quantitative deux modeles de mort neuronale survenant au niveau du cervelet, l'un au cours du developpement et l'autre pendant le vieillissement. Le premier modele de mort neuronale est la souris mutante homozygote staggerer (rora s g/rora s g) qui presente une perte massive et tres precoce des neurones olivocerebelleux au cours du developpement. Cette etude a ete faite apres le marquage immunospecifique des cellules de purkinje du cervelet (cp) par la calbindine (cabp). En effet, les cp sont immatures chez rora s g/rora s g et donc difficiles a distinguer des autres populations neuronales du cervelet. Le gene staggerer a ete identifie recemment comme correspondant a un facteur de transcription nomme ror la mutation staggerer correspond a une deletion partielle du gene. Des souris transgeniques, inactivees pour le gene ror, ont ete generees. Les souris rora/rora presentent, sur le plan qualitatif, le meme phenotype que l'homozygote rora s g/rora s g. Nous avons compare les deficit en cp des homozygotes rora s g/rora s g et rora /rora. Dans les deux cas le deficit est d'environ 82%. Dans les deux modeles, cette perte est plus importante dans les regions intermediaires du cortex cerebelleux que dans les hemispheres et le vermis. La grande similitude des deux phenotypes suggere que la deletion partielle rora s g semble donc n'entrainer qu'une perte de fonction du gene ror et n'agit pas comme une mutation dominante negative. Le deuxieme modele de mort neuronale est la souris heterozygote rora +/rora s g des etudes quantitatives ont revele chez la souris heterozygote rora +/rora s g une perte significative de neurones cerebelleux au cours du vieillissement. Nous avons recherche si cette perte neuronale progressive etait presente a la fois chez les males et chez les femelles heterozygotes staggerer. Il apparait que la perte neuronale est precoce chez les males rora +/rora s g alors que les femelles sont preservees aux meme ages et jusqu'a 9 mois. Nos resultats montrent donc que la souris heterozygote rora +/rora s g est un modele interessant pour etudier comment le sexe, l'age et le fond genetique interagissent pour developper et maintenir certaines structures du cortex cerebelleux. Les mutants du gene ror sont donc un bon modele pour etudier la degenerescence neuronale au cours du developpement et du vieillissement. Dans un deuxieme temps, nous avons developpe une technique d'implantation chronique du microsources biocompatibles (elvax 40) capables de liberer de maniere chronique des substances qui pourraient interferer avec la fonction de molecules exprimees a la surface des neurones. Nous avons valide notre technique en implantant des microsources liberant des anticorps specifiques et de facon controlee a la surface du cervelet en developpement. De telles macromolecules ont ete liberees in vivo par les implants et ont penetre dans le cortex cerebelleux ou elles ont conserve leur immunoreactivite pendant plusieurs jours. Nous avons analyse en detail le relargage de ces differentes molecules in vitro et in vivo, en etudiant en particulier l'influence des parametres physico-chimiques des implants (charge etc) et des differentes immunoglobulines. La technique d'implantation chronique permet donc d'etudier l'influence de molecules diverses pouvant avoir un effet sur le developpement et le maintien de populations neuronales. Elle offre aussi la possibilite de s'opposer a la mort neuronale par application de substances variees telles que par exemple les neurotrophines.


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Informations

  • Détails : 221 p.
  • Annexes : 309 ref.

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  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
  • Disponible pour le PEB
  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : PMC RT P6 1999
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