Etude de l'activite transcriptionnelle des proteines smad dans la cascade de transduction du tgf 1

par SYLVIANE DENNLER

Thèse de doctorat en Sciences biologiques fondamentales et appliquées

Sous la direction de Denis Vivien.

Soutenue en 1999

à Paris 6 .

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  • Résumé

    Les cytokines de la superfamille du tgf (transforming growth factor beta) se singularisent par leurs effets pleiotropiques. Entre autre, le tgf 1 participe a la production de matrice extracellulaire en favorisant la synthese de ses constituants et en limitant sa degradation. Ainsi le tgf 1 induit fortement la transcription de pai-1 (plasminogen activator inhibitor type 1) un inhibiteur d'enzyme proteolytique. Notre travail a etabli un lien entre l'activation des proteines smad par le tgf 1 et les sequences promotrices repondants a la cytokine. Nous avons montre qu'une sequence (boite caga), presente en trois copies dans le promoteur pai-1, est necessaire a sa reponse au tgf 1. La cytokine induit la liaison d'un complexe proteique contenant smad3 et smad4, proteines capables d'interagir directement avec la boite caga. Celle-ci est retrouvee dans differents promoteurs dans des regions decrites pour repondre au tgf 1 nous permettant ainsi de proposer un schema d'activation transcriptionnelle par la cytokine. Nous nous sommes ensuite interesses a smad2, homologue a 92% a smad3, mais incapable de lier la boite caga. La presence d'une sequence de trente acides amines dans son domaine putatif de liaison a l'adn empeche cette proteine d'interagir avec la boite caga par consequent, smad2 ne semble pas etre un facteur de transcription. Outre la voie des smad, le tgf 1 initie egalement la cascade jnk (c-jun n terminal kinase) qui aboutit notamment a l'activation du facteur de transcription c-jun. Alors que smad3 favorise l'activite transcriptionnelle de c-jun par interaction directe, nous avons montre que c-jun reprime l'activite de smad3. Ainsi, le tgf semble amorcer une boucle de retrocontrole de l'activation de la voie des smad. Les cascades intracellulaires initiees par le tgf 1 impliquent les proteines smad qui fonctionnent soit comme facteur de transcription soit comme co-activateur. Cette dualite des smad pourrait expliquer la multiplicite des genes induits par le tgf 1.

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Informations

  • Détails : 132 p.
  • Annexes : 181 ref.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
  • Consultable sur place dans l'établissement demandeur
  • Cote : T Paris 6 1999 146
  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : PMC RT P6 1999
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