Analogues de l'acide glutamique pour l'etude des recepteurs glutamatergiques du systeme nerveux central : synthese, dedoublement et pharmacologie

par Elisabeth Coudert

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Robert Azerad.

Soutenue en 1999

à Paris 6 .

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  • Résumé

    L'acide l-glutamique joue un role essentiel dans la transmission synaptique car c'est le principal neurotransmetteur du systeme nerveux central. Il est actif sur des recepteurs differents dont les recepteurs metabotropiques, qui constituent d'excellentes cibles pour le developpement d'agents therapeutiques. De tels medicaments pourraient etre utiles dans le traitement de nombreuses maladies impliquant une deregulation de la transmission par le glutamate (epilepsie, ischemie, maladie d'alzheimer) ou pour ameliorer l'apprentissage et la memoire. La decouverte de nouveaux agonistes et antagonistes selectifs de chaque recepteur est essentielle pour une meilleure caracterisation de ceux-ci, et permettre ainsi le developpement de nouveaux agents therapeutiques. Cet objectif nous a conduit a developper des methodes de syntheses originales d'analogues de l'acide l-glutamique optiquement purs afin d'obtenir d'une part des ligands connus pour leur bonne activite sur les recepteurs du glutamate, et d'autre part de nouveaux ligands potentiellement selectifs. Ainsi, des derives de la phenylglycine ont ete obtenus grace a un dedoublement par voie chimique et/ou enzymatique du melange racemique synthetise. Le dedoublement chimique de l'-methyl-4-carboxyphenylglycine (m4cpg) a notamment permis la determination de la configuration absolue de la (+)-m4cpg. Nous avons egalement etudie des methodes de dedoublement enzymatique par des lipases ou des amidases. Nous avons aussi mis au point la synthese d'analogues de l'acide glutamique substitues en position-4 comme les acides (2s, 4s)- et (2s, 4r)-4-methylglutamiques et les acides (2s, 4r)- et (2s, 4s)-4-hydroxymethylglutamiques, a partir d'un precurseur chiral. Enfin, nous avons effectue les tests pharmacologiques des acides 4-methylglutamiques et 4-hydroxymethylglutamiques synthetises, sur les recepteurs metabotropiques du glutamate clones, et avons discute ces resultats sur la base des modeles de pharmacophore de ces recepteurs.

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Informations

  • Détails : 239 p.
  • Annexes : 250 ref.

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  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
  • Non disponible pour le PEB
  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : PMC RT P6 1999
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