Transfert de l'adn complementaire codant la tyrosine hydroxylase dans un modele experimental de la maladie de parkinson : controle de l'expression du transgene par la tetracycline

par OLGA CORTI

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Jacques Mallet.

Soutenue en 1999

à Paris 6 .

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  • Résumé

    La maladie de parkinson (mp) est une affection neurodegenerative caracterisee par la mort progressive des neurones dopaminergiques mesencephaliques. Un traitement par la l-dopa permet initialement d'ameliorer l'etat des patients, mais avec le temps, l'efficacite de la l-dopa s'estompe et des effets secondaires invalidants se manifestent. La therapie genique se propose de combler in situ le deficit en dopamine (da). Diverses etudes ont demontre le potentiel therapeutique du transfert intrastriatal de l'adnc codant la tyrosine hydroxylase (th), l'enzyme cle de la voie de biosynthese de la da, chez le rat hemiparkinsonien. Le developpement de systemes de transfert de gene permettant de moduler les taux du medicament est essentiel en therapie genique. Dans la mp, de tels systemes permettrait de limiter les effets secondaires inherents au traitement par la l-dopa. Nous avons etudie la possibilite de controler l'expression d'un adnc codant la th dans le striatum de rat hemiparkinsonien. Un vecteur adenoviral codant cette enzyme sous controle du systeme de regulation tet-off (adpgk_tet_hth1) a ete construit. Ce vecteur a permis de controler l'expression du transgene au sein de cellules nerveuses humaines d'interet pour la neurotransplantation. L'expression du transgene a pu egalement etre controlee dans le striatum de rat, apres greffe de cellules nerveuses infectees par adpgk_tet_hth1, ainsi qu'apres injection directe du vecteur. L'effet de l'injection directe du vecteur adpgk_tet_hth1 sur le metabolisme striatal de la da, et sur le deficit moteur induit par l'apomorphine chez le rat hemiparkinsonien, a ete etudie. Aucun effet benefique sur ce deficit n'a ete observe. En accord avec ce resultat, la synthese de da n'a pu etre mise en evidence. L'administration de bh4, le cofacteur de la th, s'est revelee essentielle pour cette synthese. Ainsi, seul le cotransfert d'autres genes impliques dans la synthese de la da pourra compenser le deficit en da dans ce modele animal.

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Informations

  • Détails : 195 p.
  • Annexes : 495 ref.

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  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
  • Disponible pour le PEB
  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : PMC RT P6 1999
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