Consequences de l'inhibition selective des sites n et c-terminaux de l'enzyme de conversion de l'angiotensine i sur le tetrapeptide hemoregulateur acsdkp

par MICHEL AZIZI

Thèse de doctorat en Sciences biologiques fondamentales et appliquées

Sous la direction de Joël Ménard.

Soutenue en 1999

à Paris 6 .

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  • Résumé

    Le tetrapeptide acsdkp est un inhibiteur naturel de l'entree en phase s de la cellule souche hematopoietique murine dont l'administration in vivo augmente la survie de souris soumises a une chimio- ou une radiotherapie letales. L'utilisation potentielle de l'acsdkp chez l'homme necessite l'etude sa stabilite dans les fluides biologiques. In vitro, le site actif n-terminal de l'enzyme de conversion de l'angiotensine i (eca) est implique de facon preferentielle dans l'hydrolyse d'acsdkp. La demonstration que les concentrations plasmatiques et urinaires d'acsdkp chez l'homme augmentent de facon majeure au cours de l'inhibition aigue ou chronique de l'eca, impliquent formellement l'hydrolyse par l'eca d'une part, et le processus de filtration glomerulaire d'autre part, dans l'elimination de l'acsdkp du secteur plasmatique. L'acsdkp peut ainsi etre considere comme le premier substrat physiologique hydrolyse par le site n-terminal de l'eca, non seulement in vitro mais aussi in vivo. L'inhibition de l'eca chez l'animal s'accompagne d'une augmentation modeste des taux du peptide dans les organes ou l'eca est abondante (poumon et rein), et d'une absence d'augmentation dans les organes hematopoietiques (moelle et rate). Les consequences a long terme de l'accumulation d'acsdkp dans les tissus ne sont pas connues. L'absence d'augmentation des taux medullaires d'acsdkp apres inhibition de l'eca renforce l'hypothese selon laquelle l'acsdkp agirait indirectement par l'intermediaire de la production d'autres cytokines. Ainsi, en controlant notamment la concentration d'acsdkp endogene, l'eca pourrait jouer un role physiologique important dans la regulation de l'hematopoiese. Finalement, l'administration d'un inhibiteur de l'eca, au mieux specifique du site actif n-terminal de l'eca, seul ou en association avec l'acsdkp pourrait representer une nouvelle strategie therapeutique a visee hematoprotectice de la chimio- et radiotoxicite des therapeutiques antitumorales chez l'homme.

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Informations

  • Détails : 191 p.
  • Annexes : 320 ref.

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  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
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  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : PMC RT P6 1999
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