Synthèse de pyrrolidines fonctionnalisées par cycloaddition 1,3-dipolaire d'ylures d'azométhine préparés à partir de benzoxazines

par François-Xavier Lery

Thèse de doctorat en Pharmacie. Chimie organique

Sous la direction de Henri-Philippe Husson.

Soutenue en 1999

à Paris 5 .


  • Résumé

    La cycloaddition 1,3-dipolaire d'ylures d'azométhine sur le N-phényl- et le N-benzylmaléimide constitue une méthode efficace qui permet d'accéder en une seule étape à des pyrrolidines plurifonctionnalisées. Une méthode de préparation des ylures par déprotonation d'iminiums obtenus à partir de 1,3-benzoxazines et 3, 1-benzoxazines a été mise au point. La réalisation de cycloaddition à partir de 1,3-benzoxazines a nécessité des conditions drastiques limitant les possibilités de substitution de la pyrrolidine obtenue. La cycloaddition a lieu avec une assez bonne stéréosélectivité endo, mais avec un rendement modeste. L'exploitation des 3,1-benzoxazines nous a permis de synthétiser des cycloadduits qui peuvent ensuite être transformés en composés tétracycliques contenant un cycle oxazine, par décyanation et désilylation réalisées de façon concomitante à l'aide de tétrafluoroborate d'argent. Dans cette série, nous avons ainsi pu synthétiser avec d'excellents rendements 18 composés nouveaux cristallisés de type pyrrolidino[c]pyrrolidine. La substitution de la 3,1-benzoxazine de départ par un hétérocycle aromatique influe sur la stéréosélectivité de la réaction. L'action de différents nucléophiles sur les composés précédemment obtenus a ensuite été étudiée. La régiosélectivité et la stéréosélectivité de l'attaque de la fonction imide par un organomagnésien varient en fonction du substituant de l'azote. Une étude détaillée des produits d'addition par spectroscopie RMN, diffraction aux rayons X et spectroscopie infrarouge à température variable a mis en évidence un équilibre entre une forme fermée alpha-hydroxy lactame et une forme ouverte amide-cétone. En conclusion, ce travail a permis la mise au point d'une méthode originale et efficace de cycloaddition 1,3-dipolaire, et a conduit à la synthèse de produits tétracycliques plurisubstitués. La facilité de mise en œuvre et les bons rendements observés sont compatibles avec une utilisation industrielle de ce type de synthèse.

  • Titre traduit

    Synthesis of fonctionnalised pyrrolidines by 1,3-dipolar cycloaddition of azomethine ylide issued from benzoxazines


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Informations

  • Détails : 190 f.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 187-190

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  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TPHB 7279
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 3495
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