Stratégies d'immunointervention dans de nouveaux modèles expérimentaux de myasthénie

par Abderrahim Aissaoui

Thèse de doctorat en Médecine

Sous la direction de Sonia Berrih-Aknin.

Soutenue en 1999

à Paris 5 .


  • Résumé

    La myasthénie est une maladie autoimmune consécutive à une attaque par les autoanticorps ciblant le récepteur à l'acetylcholine (RACh) au niveau de la jonction neuromusculaire. Si le muscle est clairement l'organe cible des autoanticorps, le thymus semble avoir un rôle effecteur dans la maladie et il présente des anomalies morphologiques et fonctionnelles. Une des thérapeutiques reconnue dans cette maladie est d'ailleurs la thymectomie. Cependant, les autres moyens thérapeutiques conventionnels tels que les anti-cholinesterasiques et les immunosuppresseurs sont des thérapies symptomatiques et s'avèrent incomplètes et présentent souvent des effets secondaires. L'objectif de mes travaux a été de mettre au point des modèles animaux permettant d'étudier l'immunomodulation de la myasthénie humaine ainsi que de valider des immunointerventions thérapeutiques. 1) Nous avons cherché à développer un nouveau modèle de myasthénie expérimentale (EAMG) chez la souris et le rat, basé sur l'injection intramusculaire de plasmides contenant le cDNA codant pour le RACh humain. Alors que les gènes contrôles (ßgal et HBsAg) sont bien exprimés et produisent une réponse immune anti-ßgal et anti-HBsAg, l'expression du RACh était très faible et ne permettait probablement pas une production d'anticorps anti-RACh suffisante pour observer un effet pathogène tel que la perte en RACh au niveau des territoires musculaires. 2) Il a été mis en évidence au Laboratoire une population de cellules T exprimant le Vß5. 1 et augmentée dans la lignée CD4+ dés un stade précoce de la différenciation intrathymique et répondant à des peptides spécifiques du RACh chez les patients HLA-DR3. Ceci nous a conduit à développer un modèle de souris SCID dans le but d'évaluer la pathogénicité des cellules T exprimant le Vß5. 1 et de tester une nouvelle hypothèse thérapeutique consistant à cibler le Vß5. 1 chez les patients HLA DR3. Chez des souris SCID transférées avec des lymphocytes thymiques de patients HLA DR3, nous avons pu mettre en évidence des signes de pathogénicité des autoanticorps caractéristiques de la myasthénie tels que la perte en RACh, le dépôt du complément et la simplification de la jonction neuromusculaire. L'injection d'un anticorps anti-Vß5. 1 a pour effet de prévenir de façon significative et reproductible ces signes physiopathologiques. Il agit en dépletant les cellules Vß5. 1 et en induisant une déviation immune Th1/Th2. Ces résultats soulignent que les cellules T exprimant le Vß5. 1 doivent représenter une population T helper pathogène impliquée dans la production d'autoanticorps capables de se lier aux plaques motrices et d'altérer l'expression du RACh et sa fonction. Elles sont donc des cibles thérapeutiques potentielles pour une immunointervention spécifique et sélective. Dans un second temps, le même modèle de myasthénie chez les souris SCID nous a permis de démontrer que des préparations d'Igs humaines normales (IgIV ou IgMIV) peuvent prévenir in vivo l'attaque autoimmune par des autoanticorps circulants au niveau des jonctions neuromusculaires. Ces résultats permettent donc d'anticiper l'utilisation des IgIV et plus particulièrement les IgMIV, dans l'immunothérapie dans les maladies autoimmunes. Enfin, des résultats préliminaires obtenus après analyse du profil des cytokines et des chémokines dans le thymus normal et myasthénique démontre clairement une variation de l'expression en fonction de l'âge et l'histologie. En conclusion, bien que l'approche par l'immunisation par l'ADN soit une voie prometteuse dans les maladies autoimmunes, nous n'avons pas aboutit à un modèle satisfaisant dans le cas de la myasthénie, probablement à cause de la nature de transgène RACh. Par contre, la souris SCID est un bon modèle pour évaluer des approches d'immunointervention sélectives dans la myasthénie, ainsi que pour développer d'autres outils thérapeutiques tels que l'immunisation par les peptides du TCR.


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  • Détails : XXIV-109f.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr.

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